利伐沙班致各部位出血的不良反应信号挖掘与分析

王 宇，李文军，郭 军，饶友义

（1．四川省绵阳市中心医院，四川 绵阳 621000； 2．四川大学华西医院，四川 成都 610041）

利伐沙班致各部位出血的不良反应信号挖掘与分析

王 宇1，李文军2，郭 军1，饶友义1

（1．四川省绵阳市中心医院，四川 绵阳 621000； 2．四川大学华西医院，四川 成都 610041）

目的通过探讨利伐沙班引起的不良反应信号，为临床合理用药提供参考。方法采用报告比值比（ROR）法对美国不良事件报告系统（AERS）2013年第1季度至第3季度收集的报告进行分析，找出利伐沙班致各部位出血的相关信号。结果共挖掘出利伐沙班致各部位出血的可疑不良反应危险信号70个，其中部分为药品说明书尚未提及的新不良反应。结论挖掘出利伐沙班致各部位出血的不良反应相关信号，可为其在临床合理用药使用提供依据。

利伐沙班；出血；不良反应信号；数据挖掘

药物在上市前都要经过一系列疗效和安全性的评估性研究，但因用药疗程、观察时间较短，选取对象的样本较小，常不包括老人、儿童等特殊人群，很难发现一些迟发的、罕见的药品不良反应（ADR）。因此通过对上市后药品的监测，尤其是对药品不良反应数据的分析，发现ADR信号可弥补药物临床研究的不足[1]。利伐沙班为新型口服抗凝药物，具有起效迅速、无需监测常规凝血指标和便于常规调整剂量等优势，出血的发生率低于华法林[2-3]，安全性相对较高。目前，利伐沙班在国内的使用非常广泛，但国内关于其ADR，尤其是针对可引起严重不良后果的ADR报道和研究较少。本研究中通过提取和分析美国不良事件报告系统（AERS）的相关数据，对利伐沙班引起各部位出血的ADR信号进行挖掘和分析，为临床用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 数据来源

来源于AERS收集到的2013年第1季度至第3季度ADR报告。为了保证统计分析时有统一标准，对ADR按药事管理医学用语词典（MedDRA）的首选语（PT）进行编码。排除名称不确定和重复的报告，最终得到总的ADR报告数为1 789 122例。通过检索药物通用名称 Rivaroxaban及商品名 Xarelto，得到利伐沙班为首要怀疑药物的ADR报告11 212例，对其中涉及到各部位出血的ADR再次筛选，排除ADR总数小于3例及出血部位不明确或上报后因信息缺失无法判读的报告。共得到符合要求的利伐沙班涉及到各部位出血的ADR共1 839例。

1．2 方法选择

采用报告比值比(ROR)法，具有灵敏度较高、可消除大量偏倚等优点[4]，计算出的 ROR值可以估计危险度[5]。

1．3 检测标准

使用ROR法时应同时满足以下条件，则挖掘到的ADR可算作1个信号。其检测标准：报告数不少于3，否则对于整个信号存在与否的判断意义不大；ROR 95%置信区间(CI)下限大于1。具体计算见表1及如下公式。

表1 ROR法计算四格表

2 结果

将按所涉及的部位进行分类，共挖掘出70个涉及到各部位出血的ADR信号，见表2。

3 讨论

利伐沙班为新型Xa凝血因子抑制剂，已在我国上市。目前，尚无可用的实验室检测指标预测其抗凝血效果。另外，若药物诱发出血事件，无特定解毒剂可减轻及逆转[6]。探索利伐沙班不良反应发生规律和特点，预防及尽早发现并控制出血有重要意义。相关研究显示，利伐沙班致各种出血的 ROR值为11．93，χ2值为4 414．78（PRR法）及 13．41（ROR法），95%CI（12．13～14．81），同时研究指出，利伐沙班引起的消化道出血、神经系统出血、血管出血是出血性不良反应信号，在临床使用过程中应注意[7]。

本研究中发掘出利伐沙班所引起各部位出血的ADR信号共70个，说明这70个ADR的发生可能与利伐沙班的使用有关，表明利伐沙班在使用过程中发生出血性ADR的风险高于背景药物。这些ADR信号几乎涉及人体各部位，应引起临床高度重视。不良反应信号的 ROR值可估计其相对危险度(RR)[5]，故可认为ROR值从一定程度上反映了使用利伐沙班与ADR信号的关系。得到13个中枢神经系统出血的不良反应信号，其中基底节出血的 ROR值为70．53，信号强烈，提示利伐沙班与基底节出血的相关性可能较大。此外，有研究显示，利伐沙班引起颅内出血与高血压、肾功能异常、肝功能异常、中风、老年或既往出血倾向等相关[8]，应在用药前评估患者是否有上述症状。消化系统出血相关的不良反应信号中，胃肠道出血、下消化道出血、食管出血的 ROR值分别为20．80，25．19，22．03，提示其与利伐沙班相关性较大。另外，术中出血、切口部位出血、关节血肿、气管出血、泌尿生殖道出血、肾周血肿 ROR值均较大，显示其发生与利伐沙班的关系较密切，应引起临床重视。

表2 利伐沙班引起的各部位出血ADR信号及其强弱

利伐沙班说明书中描述的出血ADR包括血肿、罕见的肌肉出血、胃肠道出血（包括齿龈出血、直肠出血、呕血）、血尿症（包括血尿）、生殖道出血（包括月经过多）、低血压（包括血压下降、手术引起的低血压）、鼻出血、关键器官（如脑）内出血、肾上腺出血、结膜出血、咯血。排除报道数量小于3例、出血部位不明或报告信息缺失的病例，本研究共得到59个说明书中未列出的ADR信号，对于临床工作具有重要意义。说明书中未提及的ADR，对于手术及相关操作中利伐沙班引起出血的风险较背景药物高，这也是对使用该药的患者应避免受到外伤及创伤性或可能导致创伤操作的原因。说明书中关于月经过多的 ADR报告虽然存在，但其ROR值的95%CI下限小于1，故根据本研究的结果尚不能说明利伐沙班较其他药物更易引起月经过多，而另外2个ADR，胃溃疡出血及注射部位出血，因其95%CI的下限值小于1，故不能算作ADR信号。

本研究中未考虑药物相互作用及疾病本身对安全信号的影响。ROR法虽简单方便，但若数据库中不良反应报告的数量很少，则信号挖掘的准确性可能会大大降低，且对联合用药分析能力较弱[9]。另有研究认为，定量信号检测方法产生的ADR信号是基于报告的数量关联而非生物学关联[1]，并不代表药物与 ADR之间必然的因果联系，需要更进一步研究，包括人工评价和评估加以确定。

本研究中通过对AERS数据库中利伐沙班导致各部位出血不良反应信号的挖掘，丰富了利伐沙班引起不良反应的种类，为临床工作提供了支持。

参考文献:

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[3]张辉良，梁俊生，张洪斌，等．利伐沙班与华法林治疗老年髋部骨折术前并存下肢深静脉血栓比较研究[J]．长春中医药大学学报，2013，29(2):323-324．

[4]罗宝章，钱轶峰，叶小飞，等．药物不良反应信号检测方法的现状与展望[J]．药学服务与研究，2009，9(4)：255-260．

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[6]Xu B，MacIsaac A．Life-threatening haemorrhagic pericarditis associated with rivaroxaban[J]．International journal of cardiology，2014，174(2): 75-76．

[7]McDonald CJ，Kalisch Ellett LM，Barratt JD，et al．A cross-country comparison of rivaroxaban spontaneous adverse event reports and concomitant medicine use with the potential to increase the risk of harm[J]．Drug Saf，2014，37(12):1 029-1 035．

[8]Hagii J，Tomita H，Metoki N．Characteristics of intracerebral hemorrhage during rivaroxaban treatment:comparison with those during warfarin[J]．Stroke，2014，45(9):2 805-2 807．

[9]王 超，叶小飞，钱 维，等，药品不良反应信号检测中的关联规则[J]．中国药物警戒，2010，7(3):145-147．

Signal M ining of Bleeding in Various Parts Caused by Rivaroxaban

Wang Yu1,Li Wenjun2，Guo Jun1,Rao Youyi1
(1．Mianyang Central Hospital，Mianyang,Sichuan,China 621000; 2．Huaxi Hospital of Sichuan University，Chengdu,Sichuan,China 610041)

Objective To mine the ADR signals induced by rivaroxaban,and to provide references for clinical rational drug use．M ethods Report odds ratio method was used to mine the signals from the ADR reports of Adverse Event Reporting System for the United States from first quarter to third quarter in 2013,the signals of bleeding in various parts causing by rivaroxaban were discovered．Results 70 warning signals of bleeding in various parts causing by rivaroxaban were obtained，some of which were the new adverse reactions that are not mentioned by the instructions．Conclusion Mining the ADR signals of bleeding in various parts induced by rivaroxaban can provide references for clinical rational drug use．

rivaroxaban;bleeding;signals of ADR;data mining;

R969.3；R973+.2

A

1006-4931(2015)21-0058-03

王宇，硕士研究生，药师，研究方向为临床药学，(电子信箱)570691906＠qq．com；饶友义，副主任药师，研究方向为临床药学及药事管理学，本文通讯作者，（电话）0816-2242469。

2015-02-05)