诃子药理作用研究进展

李　斌，李　鑫，范　源

(1.云南中医学院中药学院，云南昆明650200;2.湖南中医药大学中医诊断研究所，湖南长沙410007)

诃子药理作用研究进展

李斌1，李鑫2，范源1

(1.云南中医学院中药学院，云南昆明650200;2.湖南中医药大学中医诊断研究所，湖南长沙410007)

摘要:诃子系使君子科植物诃子或绒毛诃子的干燥成熟果实，其药效组分主要有鞣质酚酸类、三萜类及多糖类等。现代药理学研究表明诃子具有抗氧化、降血糖、调血脂、抗病原微生物、抗炎、镇痛、抗肿瘤、治疗阿尔茨海默病及镇咳等多种药理作用。本文拟对近年来诃子药理作用研究新进展进行综述，以期为其临床科学、合理用药提供一定参考，为其进一步研究与开发奠定基础。

关键词:诃子;药理作用;研究进展

诃子为使君子科植物诃子(Terminalia chebula Retz.)或绒毛诃子(Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt)的干燥成熟果实。归肺，大肠经。具有涩肠止泻，敛肺止咳，降火利咽之功效［1］。诃子又名诃黎勒、诃黎、诃梨、随风子，在藏药中又名藏青果、西青果。原产于印度、东南亚等地，在我国主要分布于云南、西藏及两广地区。诃子在我国传统医药及少数民族用药史中具有很高的药用价值，享有“藏药之王”之美誉。广泛用于糖尿病、咳嗽、大叶性肺炎等多种疾病的治疗，疗效确切，且安全性高［2，3］。

现代天然药物化学及药理学研究表明，诃子主要药效组分为鞣质酚酸类、三萜类、黄酮类及多糖类等，具有抗氧化、抗糖尿病、抗病原微生物、抗炎、镇痛、抗肿瘤、治疗阿尔茨海默病及镇咳等多种药理作用［4，5］。本文将近年来诃子药理作用研究新进展进行综述，以期为其临床科学、合理用药提供参考，为其进一步研究与开发奠定基础。

1　诃子的药效活性成分

随着研究的深入，诃子的化学成分及药理作用逐步被阐明，药效产生与相应的药效成分密切相关，其药效成分复杂，种类多样，其中鞣质酚酸类是其最重要的一大类成分，具有抗氧化，抗炎，降糖调脂等作用，如有诃黎勒酸、诃子酸、诃子次酸、没食子酸及鞣花酸［6～8］等，其结构见图1。

2　药理作用研究进展

图1　诃子主要的鞣质酚酸类成分

2.1抗氧化作用现代药理学研究表明，诃子具有较为显著的体内外抗氧化活性。研究发现诃子抗氧化活性强于龙井茶和银杏叶，其中多酚类成分是其抗氧化活性的主要物质基础［9］。诃子水提物、甲醇提取物、95%乙醇提取物、氯仿提取物及乙酸乙酯提取物均有不同程度的抗氧化作用，其抗氧化作用主要与多酚类成分有关［10～12］。研究发现，70%甲醇的诃子提取物抗氧化活性强度与提取物中多酚类及黄酮类成分含量密切相关，含量越高抗氧化作用越强［13］。Chang等［14］对诃子分别用水、甲醇及95%乙醇进行提取，并对其抗氧化活性和对嗜铬细胞瘤PC12细胞的保护作用进行研究，发现水提物的总酚类和单宁的含量最高，甲醇提取物三萜类的含量最高，3种提取物均显示出抗氧化的作用，此外，诃子甲醇提取物和水提物能抑制H2O2诱导PC12细胞的凋亡。Gaire等［6］研究诃子提取物对大鼠PC12细胞抗缺血损伤的保护作用，发现诃子提取物能提高缺血再灌注损伤及H2O2诱导氧化损伤细胞的存活率，能够清除DPPH自由基，降低丙二醛(malondialdehyd，MAD)的含量，表明诃子提取物可通过抗氧化反应来减轻细胞的缺血再灌注损伤。Sharma等［15］利用二甲肼氟安定(DMH)诱导小鼠肝内质网应激损伤，用药5周后血清中谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)，谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)，碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase，ALP)及总胆红素的水平上升，说明肝胆功能已经受损，进一步发现，DMH能引发细胞突变，导致突变蛋白ERp29和ERp53的积累，抑制负责蛋白质合成的ERp36的表达，激活内质网应激通路，最终导致肝细胞坏死。运用诃子复方制剂与DMH联合用药能明显减轻脂质的过氧化，降低乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)的活性，升高谷胱甘肽(glutathione，GSH)的含量，且增强谷胱甘肽S转移酶(glutathione－S－transferase，GST)的活性。表明诃子具有一定程度的抗氧化应激损伤作用。

诃子有较强的抗氧化作用，其部分单体活性成分的抗氧化作用得到了初步揭示。研究发现，诃子次酸三乙酯具有降低Wistar大鼠红细胞氧化溶解率和抑制肝线粒体活性氧簇(Reactive oxygen species，ROS)的生成，从而有效减轻机体氧化损伤［16］。体外实验表明［17］，诃子次酸可抑制乙醇醛诱导的牛血清白蛋白糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)的生成，且效果强于氨基胍和晚期糖基化终末产物交联蛋白裂解剂ALT－711，其潜在机制可能与诃子次酸的抗氧化活性和螯合作用有关。

2.1.1改善肝、肾功能诃子抗氧化作用是其改善肝肾功能和预防心脑血管疾病等药理活性的基础。研究发现，诃子及其含药血清对对乙酰氨基酚和CCl4所致的大鼠肝损伤具有保护作用［18～20］。诃子水提物或没食子酸可预防叔丁基过氧化氢(t－BHP)所致的急性严重性C57/BL6小鼠肝损伤，其具体作用机制与抑制氧化应激反应和炎症因子的释放有关，能使天冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)，丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)及LDH水平下降，抑制肝组织肿瘤坏死因子α(TNF－α)、白细胞介素－1β (IL－1β)和白细胞介素－6(IL－6)的表达，降低MAD、ROS及一氧化氮(NO)水平［8］。Tayal等［21］通过体外实验发现，诃子水提物对草酸所致的NRK－52E和MDCK肾上皮细胞损伤具有保护作用，可增强细胞的活力，减少LDH的释放，并抑制草酸钙结晶的成核与生长，作用具有明显剂量依赖性。

2.1.2预防心脑血管疾病研究发现，微毛诃子甲醇和乙醇提取物对家兔胸主动脉环均有收缩作用，作用机制可能与兴奋血管平滑肌M受体及α受体有关，且甲醇提取物的收缩作用具有内皮依赖性，发现可能与其促进平滑肌细胞外Ca2+内流有关［22］。研究显示诃子提取物能减少心肌损伤模型细胞中LDH和肌酸激酶(Creatine Kinase，CK)的漏出量，并降低MAD的含量，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，提示诃子提取物能预防心肌细胞损伤［23］。

2.2降血糖、调血脂研究显示［24］，诃子提取物(含诃子次酸29.4%)能降低链脲佐菌素(STZ)所致的糖尿病大鼠血糖、血脂及血清MAD水平，改善大鼠肝肾病理组织形态，减少AGEs的形成。Maruthappan等［25］利用致动脉粥样硬化饮食诱导高血脂大鼠模型，发现诃子能降低高血脂模型大鼠的总胆固醇(Total cholesterol，TC)、甘油三酯(Triglyceride，TG)水平，提高高密度脂蛋白(High density lipoprotein，HDL)含量，说明诃子具有较好的调脂作用。研究证实［26］，诃黎勒酸能可逆性的抑制麦芽糖酶的活性，能降低SD大鼠进食后的血糖水平。糖尿病的病因复杂，目前仍然是医学界的一个难题。诃子及其药效成分的降糖，调脂作用对糖尿病及其并发症的治疗有重要意义，值得进一步深入研究［27］。

2.3抗病原微生物有研究显示，诃子及其药效成分对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、变形链球菌、大肠杆菌及解脲脲原体等多种病原微生物具有抑制作用［28～34］。Singh等［35］利用气质联用(GC－MS)技术对诃子乙酸乙酯提取物进行分析并进行抑菌实验检测，结果表明诃子乙酸乙酯提取物的抗菌活性物质主要与邻苯三酚类成分有关。此外，诃子有预防口腔龋齿的作用，主要与抑制变形链球菌及乳酸菌活性有关［36，37］。Oyuntsetseg等［38］通过体外实验研究证实，高浓度的诃子复方提取物可显著性降低A型流感病毒H3N8的感染率。Lin等［39］研究发现，正常剂量的诃黎勒酸和安石榴苷能显著抑制HSV －1入侵人肺癌细胞A549，主要是通过抑制A549细胞表面的糖胺聚糖与HSV－1病毒表面的糖蛋白相互作用，而诃黎勒酸和安石榴苷是糖胺聚糖的竞争性的抑制剂，从而表现出一定程度的抗病毒的作用。

2.4抗炎、镇痛研究发现，诃子制剂能影响机体免疫系统，可在一定程度上影响炎症的发生发展过程。有研究显示［40］，诃子复方制剂对机体免疫功能失常具有双向调节作用。诃子制剂能明显减轻二甲苯所致小鼠耳肿胀程度［41］，Seo等［42］建立胶原性关节炎(CIA)模型和醋酸扭体模型用于探究诃子提取物的抗炎，镇痛作用，采用酶联免疫吸附(Enzyme－Linked Immunosorbent Assay，ELISA)法检测用药前后促炎症细胞因子的水平，结果发现诃子提取物能减轻DBA/1J小鼠的关节炎指数，抑制滑膜细胞增生，减少小鼠扭体次数，降低血清促炎症因子TNF－α、IL－6和IL－1β的水平。Cui等［43］研究诃子与黄连的协同抗炎作用，采用体内外相结合的方法，利用脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)诱导小鼠腹腔巨噬细胞炎症模型和用二甲苯与甲醛诱导小鼠耳肿胀及足肿胀模型，研究发现适宜浓度的诃子合剂能促进巨噬细胞的生长并增强其吞噬作用，可抑制NO、一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、TNF－α及IL－6的大量产生;在另一方面，体内实验研究证实诃子合剂能明显减轻小鼠的耳肿胀和足肿胀程度，且作用强度具有明显量效关系。临床研究发现［44］，自拟诃子五味止咳汤(五味子、诃子、款冬花、桂枝、杏仁、鱼腥草、金银花、桔梗、银杏、紫苑、陈皮、茯苓、甘草)对小儿急性支气管炎有确切疗效，治疗组在对照组头孢唑林治疗的基础上加用五味止咳汤治疗，与对照组相比临床症状及体征改善时间明显缩短，治疗组有效率(94.4%)优于对照组(91.0%)。

2.5抗肿瘤肿瘤血管新生对于肿瘤的生长至关重要，其主要受机体内源性因子的调控，新近研究发现某些天然植物药及天然活性产物能影响肿瘤血管的新生。Athira等［45］通过体外实验研究发现，诃黎勒酸能够抑制人脐静脉内皮细胞和大鼠动脉环血管的生成，其作用机制与其对COX－LOX的双重抑制作用有关。研究发现，诃子复方及诃子次酸都能影响血管内皮生长因子受体2(VEGFR－2)的磷酸化，使VEGF与受体结合后不能正常发挥促进血管新生的作用，从而使肿瘤细胞生长受抑制［46］。包志强等［47］研究发现，诃子提取物能抑制肺癌细胞A549的增殖，作用强度呈明显剂量依赖性。研究发现［48］，诃黎勒酸可影响视网膜母细胞瘤血管新生，阻滞细胞周期，使其停滞于G1期;在另一方面，诃黎勒酸抑制NF－κB活性，诱导视网膜母细胞瘤细胞的凋亡，其促凋亡机制与其调控基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)表达，促进细胞色素C的释放，激活caspase 3，升高Bax/Bcl2的比值有关，说明诃黎勒酸具有较强的抗肿瘤活性。Das等［49］应用蛋白组学方法探究诃子提取物对淋巴细胞蛋白表达的影响，运用了基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI－TOF－MS)并结合经典途径(IPA)进行分析评价，结果显示诃子提取物使T淋巴细胞β－微管蛋白，锌指蛋白1(RCHY1)及胰岛素样生长因子－1受体(IGF1R)的表达水平下降，且抑制T淋巴细胞NF－κB活性，表明诃子具有潜在的抗肿瘤活性，但需要进一步临床研究证实及大量药效基础物质研究作保障。

2.6治疗阿尔茨海默病(AD) AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经退行性疾病，脑内淀粉样多肽沉淀和聚集是其主要致病因素。目前认为抑制乙酰胆碱酯酶(acetyl cholinesterase，AChE)活性是治疗AD的主要机制。Mathew等［50］体外实验研究发现，诃子复方甲醇提取物可抑制AChE活性及抗氧化活性，能在一定程度上治疗AD，但仍需进一步实验研究和临床研究的证实。Kim等［51］研究证实，诃黎勒酸能增强人神经细胞瘤SH－SY5Y细胞的吞噬作用，增加细胞对异常蛋白的分解，表明诃黎勒酸有助于改善神经细胞的功能。

2.7镇咳研究发现［52］，诃子多糖对柠檬酸诱导的豚鼠咳嗽有较强的镇咳作用，且效果强于可待因。研究显示［53］，诃子乙酸乙酯提取物能抑制SO2诱导的小鼠咳嗽，但镇咳作用能部分被纳洛酮所逆转，其作用可能与阻断阿片受体有关。2.8对胃肠道影响诃子涩肠止泻，古人用它来治疗泄泻效果明显。现代药理学研究表明，诃子提取物可增加小鼠回肠的收缩频率［54］，能明显缩短Swiss小鼠的小肠转运时间［55］，说明诃子能提高小肠的能动性。此外，诃子醇提物能抑制昆明小鼠的胃肠运动，降低Wistar大鼠血清胃动素含量，抑制家兔离体肠平滑肌的收缩，其作用机制可能与抑制M胆碱受体有关［56］。临床研究发现［57］，诃子复方制剂可用于治疗溃疡性直肠炎，能明显改善临床症状，有效率(94.6%)明显优于对照组(76%)。

2.9其他作用诃子化学成分复杂，药理作用广泛。Gupta等［58］通过体内外实验研究评价诃子复方制剂对亚硒酸钠诱导白内障模型大鼠的保护作用，结果表明诃子复方制剂对白内障有一定的防治作用。诃子还能促进伤口的愈合，促进角质形成细胞的分裂增殖，减少自由基的产生，且不对正常细胞产生影响［59］。

3　结语

诃子在中医和少数民族用药史中有悠久的历史，享有“藏药之王”美誉。随着科学技术的发展，诃子化学成分及其药理学作用将逐步被阐明。现代研究表明，具有抗氧化、降糖、调脂、抗炎、镇痛、抗病原微生物、抗肿瘤及镇咳等多种药理作用，其药效物质基础主要有鞣质，酚酸类，黄酮类，三萜类及多糖类等。当前的研究主要聚焦于少数已知、含量丰富的化学成分及其药效药理作用，对于含量相对较低的化学成分及其药效作用及机制尚缺乏系统研究。药理研究也多局限于离体水平的药效确证，尚缺乏系统的、确切的体内外相结合的、组织－细胞－分子－基因多层次协同的作用机制相关研究。目前，尚无药效物质基础明确、作用机制明晰、临床疗效确切的诃子现代创新中药的开发。因此，在今后的研究中，要集成天然药物化学、药理学、分子生物学、药代动力学等多学科研究平台和技术，系统、全面的开展诃子药效物质

基础及其作用机制研究，努力开发出药效物质基础明确、作

用机制明晰、临床疗效确切的诃子现代创新中药。

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Research progess on pharmacological action of Terminalia chebula Retz.

LI Bin1，LI Xin2，FAN Yuan1
(1.Shool of Chinese Materia Medica，Yunan Unversity of Chinese Medicine，Kunming 650200，China;2.Institute of Chinese Medicine Diagnostics，Hunan Unversity of Chinese Medicine，Changsha 410007，China)

Abstract:Terminalia chebula Retz.is the dried ripe fruit，which is come from Terminalia chebula Retz.or Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt，its chemical activation component is mainly in tannins and phenolic acids.Modern pharmacological research had shown that myrobalan had antioxidant，hypoglycemic，hypolipidemic，disease resistance microbial，anti－inflammatory，analgesic，anti tumour，treatment of Alzheimer's disease and antitussive，pharmacological effects.In this article，we reviewed the new pharmacological research advances about Terminalia chebula Retz.，in order to provide the reference for the clinical science and rational drug use，and laid the foundation for its further research and development.

Key words:Terminalia chebula Retz.; Pharmacological of action; Research progess

通讯作者:范源，男，副教授，硕士生导师，研究方向:中药、民族药、天然产物活性及机制研究，Tel: 13708874680，E－mail: 1647909799@ qq.com

作者简介:李斌，男，研究方向:中药、民族药、天然产物活性及机制研究，E－mail: libin 0078@126.com

基金项目:国家自然科学基金地区基金项目(No.81360652)

中图分类号:R285

文献标识码:A

文章编号:2095－5375(2015) 10－0591－006