视网膜的甜蜜危机

王爱红

解放军第306医院内分泌科

视网膜的甜蜜危机

王爱红

解放军第306医院内分泌科

Glycemia Crisis on Retina

王爱红 博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师；曾在澳大利亚悉尼大学阿尔弗莱德王子医院糖尿病中心作访问学者；北京内分泌学会青年委员，中国生物医学工程学会血液疗法与工程分会委员，北京糖尿病防治协会秘书；长期从事糖尿病及其慢性并发症的临床及科研工作，发表论文50余篇，获军队医疗成果二等奖2项，军队医疗成果三等奖2项，目前承担全军高新技术课题、首都特色应用研究课题及中华医学会专项基金各1项。

糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy, DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，已成为致盲的主要眼疾。Howard Root 教授早在上个世纪30年代就预言:糖尿病眼部并发症是常见的、痛苦的、未来注定将会成为具有挑战性的问题之一[1]，随着我国糖尿病发病率逐年增长,越来越多的人将会经受DR折磨。迄今为止，关于DR的发病机制存在许多假说。以下对DR的发病机制、危险因素进行介绍。

糖尿病是如何损伤视网膜的？

DR病变进展始于视网膜血管变化,主要病理改变为：毛细血管周细胞减少、内皮细胞增生及基底膜增厚导致了视网膜血管管腔狭窄，加上高血糖所导致的血流动力学改变，使得毛细血管阻塞，并最终导致毛细血管闭塞，闭塞的毛细血管失去灌注，进一步加剧了局部视网膜组织缺血缺氧，导致视网膜血管损伤、大量新生血管形成[2]。DR发病机制存在许多假说，如多元醇途径的激活、蛋白质非酶糖基化、蛋白激酶C的活化、氧化应激等，以下分别简述。

多元醇途径(Polyol Pathway)的激活与DR的发生存在重要联系。大量葡萄糖进入多元醇代谢通路，正常的糖代谢活动受阻，醛糖还原酶(Aldose Reductase，AR)活性增加，AR可以不可逆地将葡萄糖转化为山梨醇，山梨醇在视网膜组织内积聚使细胞渗透压升高，导致内皮细胞渗透性肿胀和代谢失衡。AR的激活也降低了内皮细胞产生的迟缓因子NO的活性，内皮依赖性血管舒张功能受损，血管张力改变。同时AR的激活消耗了大量NADPH，导致还原型谷胱甘肽含量减少，细胞氧化应激加剧。另外，多元醇途径的中间代谢产物引发肌醇代谢异常，导致Na+-K+-ATP酶活性降低，细胞DNA合成受阻，内皮细胞增生失控[3,4]。

大量晚期糖基化终末产物（AGEs）在视网膜组织中积聚是导致DR发生的重要原因。细胞内AGEs以及中间产物直接改变靶组织蛋白质功能，如减少内皮细胞有丝分裂活动，改变内皮细胞功能；DR时毒性AGEs受体氧化应激系统活跃[5]，导致活性氧中间产物增加，二者的特异性结合还可以上调细胞VEGF水平；积聚于细胞内的AGEs增加了ICAM-l的表达，活化白细胞，白细胞释放大量自由基直接损伤周细胞和内皮细胞，引起视网膜血流动力学改变[6]。

蛋白激酶C(Protein Kinase C，PKC) 是一族由多基因编码的多肽类物质，高血糖作用于其信号传导通路，激活二酯酰甘油。PKC作用可能机制：第一，PKC与视网膜血流动力学异常有关。目前认为PKC激活介导的视网膜血流减慢和血管收缩的机制之一,是增强内皮素-1的表达[7]。其次，PKC与细胞外基质蛋白(ECM)的变化有关，PKC通过增加胶原Ⅳ以及纤维连接蛋白的表达，导致血管基底膜增厚。再者，PKC通过活化多种细胞因子的表达如VEGF、PEDF等，调节血管内皮细胞增殖，促进新生血管形成；PKC参与转化生长因子B的激活，使细胞外基质沉淀增加。DR时多种异常新生血管及细胞状态均与PKC亚基关系密切，如PKC通过信号传导下调下游信号，触发周细胞凋亡[8]。另外，PKC还通过抑制Na+-K+-ATP酶活性，激活促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、胞浆型磷脂酶A2(PLA2)参与DR的进展[9]。

上述DR发病机制中各通路均受到一个共同上游事件的激活，即氧化应激[10]。活性氧(ROS)的产生是氧化应激最直接的后果，大量ROS成分积聚于视网膜，对组织造成慢性损伤。正常情况下，体内存在的抗氧化物质主要有超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)及非酶类系统(维生素C/E，巯基化合物)等。病理状态下，由于ROS生成与清除不平衡，抗氧化与促氧化失衡，导致ROS活动过度，进一步激活下游信号通路，破坏细胞内生物大分子，攻击视网膜膜蛋白及细胞内酶系统。DR的发生过程是氧化应激与其它各损伤因素相互促进发展的过程。

DR致病因素繁多，目前还有细胞因子假说、炎症假说等，虽然对于各种假说已有广泛认识，但是其确切致病机制尚有待于进一步深入研究。

DR的危险因素有哪些？

血糖、血压、血脂是视网膜病变发生的3个重要危险因素。

高血糖是糖尿病微血管并发症发生和发展的重要危险因素，糖尿病发病机制的中心环节是高血糖症及其引起组织缺氧发生的一系列改变。糖尿病患者的血糖水平、糖化血红蛋白(HbA1c)浓度的水平与DR的发生有直接关系。有研究表明，空腹血糖≥11.1mmol/L较其≤7.0mmol/L的DR危险度增加了374倍［11］。

高血压病是另一重要的DR危险因素，糖尿病及高血压病均可造成血管内皮细胞的损伤，引起微循环障碍，两者合并时视网膜受到双重损害，高血压对糖尿病微血管病变的发生和发展起促进作用，有研究表明，糖尿病合并高血压的DR发生率较单纯糖尿病显著增高[12]。

DR患者血清中三酰甘油、总胆固醇、脂蛋白（α）及低密度脂蛋白均较单纯糖尿病增高，而高密度脂蛋白较单纯糖尿病降低，预示着上述因素的变化与DR发生有关，是其危险因素[13]。

尿微量白蛋白也是DR 发生的危险因素。Mattix等［14］报道尿白蛋白与尿肌酐比的异常与DR的发生和严重程度有关，DR的严重程度可随尿微量白蛋白的增高而加重，尿白蛋白及尿肌酐比异常被认为是微血管内皮细胞功能异常的表现，并且会加速微血管的病变。

大量流行病学资料表明长病程为DR的危险因素之一，国内的研究显示病程≤4年，DR患病率为22.78%；4～10年，患病率为42.47%；10年以上，患病率为65.28%[15]。随着病程延长，DR患病率逐渐增高。

除此之外，遗传因素[16]，不良的生活方式，如吸烟[17]、饮酒[18]与DR的发生发展亦有关。

预防视网膜病变要做哪些事？

规律的眼科检查

规律的眼底检查可以减缓DR的发生。1型糖尿病病人确诊后最初3～5年内由眼科医师做一个详细而广泛的眼科检查，特别是对于青少年病人更为重要。而2型糖尿病病人则应该一旦确诊为糖尿病就由眼科医师进行系统的眼科检查。1型和2型糖尿病病人如已经诊断存在DR者则应该每年进行1次眼底检查，而一旦视网膜病变处于进展期则应该增加检查的频率。

控制危险因素

治疗DR的根本是治疗糖尿病，控制血糖在正常范围。良好的血糖控制，可以帮助阻止视网膜病变发生，减缓增生期病变发生进程，特别应注意在糖尿病早期进行良好的血糖控制，对于DR的长久预后非常重要。HbA1c水平与DR的发生率密切相关，HbA1c每降低1%，DR的风险就会降低30%。在有糖尿病黄斑水肿的患者中应避免使用吡格列酮，有证据提示吡格列酮的使用可能增加糖尿病黄斑水肿发生率高达2.6倍[19]。

高血压的危险性在于高血压可导致大血管的病变，对微血管病变如视网膜病变及肾脏病变，也可以起到加速作用，还可加重黄斑水肿，增加分支或中央静脉阻塞的几率。血压控制可以缓解视网膜病变的进展[20]，建议患者在家自行监测血压水平。推荐血压控制水平在各个指南中有所不同，UKPDS研究中强化降压的目标是小于150/85mmHg，澳大利亚、英国、加拿大指南推荐血压应控制在130/80 mmHg以下。肾素-血管紧张素系统抑制剂在DR中的应用是有意义的。1型糖尿病应用血管紧张素转化酶抑制剂治疗可以显著的降低50%的DR进展。DIRECT 3个临床试验的整体结果显示血管紧张素受体抑制剂对于DR的减少作用是显著的[21]。

降低血脂水平可以降低DR的发生发展，建议在内科医师管理下控制血脂。此外，早期进行炎症干预治疗、补充镁离子、纠正叶酸和维生素B12缺乏也可以有效地预防DR的发生［22］。

对于DR，预防远远大于治疗，针对病人的高血糖、贫血、高血压、高脂血症、吸烟等因素，需要进行严格的管理。加强糖尿病的一级、二级预防，可以防止糖尿病视网膜并发症的发生、发展。

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