如何做出1型糖尿病的诊断

贾晓凡 郭立新

卫生部北京医院内分泌科

如何做出1型糖尿病的诊断

贾晓凡 郭立新

卫生部北京医院内分泌科

Interpretation of 2014 ADA Position Statem ent: Diagnosis of Type 1 Diabetes

【编者按】2014年，美国糖尿病协会（ADA）发布了《1型糖尿病终生管理立场声明（Type 1 Diabetes Th rough the Life Span: A Position Statem en t o f the Am erican Diabetes Association）》，对1型糖尿病的管理给出了系统性的指导意见，此外还联合美国心脏学会（AHA）联合发布了《1型糖尿病与心血管疾病科学声明（Type 1 Diabetes Me llitus and Card iovascu lar Disease: A Scien tific Statem en t From the Am erican Heart Association and Am erican Diabetes Association）》。本期我们邀请了郭立新、杨涛、肖新华三位教授，结合这两项声明就1型糖尿病管理中的几大重要内容进行解读。

郭立新 主任医师，教授，博士研究生导师；卫生部北京医院内分泌科主任；中华医学会糖尿病学分会常委兼副秘书长、1型糖尿病学组组长，中华医学会老年医学分会内分泌学组副组长，中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委兼副总干事，北京医学会糖尿病学分会主任委员，北京医师协会内分泌分会副会长；中央保健会诊专家；卫生部健康教育专家；《中华糖尿病杂志》副总编，《糖尿病天地·临床》执行主编；承担和参与多次国家级和省部级科研课题研究。

长期以来，1型糖尿病（T1DM）的诊断主要依据临床表现，由于胰岛素缺乏而导致的典型的口干、多尿、多饮、体重减轻等“三多一少”症状以及不能被口服降糖药控制的显著高血糖，由于自身免疫因素导致胰岛β细胞功能进行性衰竭而依赖外源性胰岛素治疗。然而，近年来关于1型糖尿病的研究使我们认识到，1型糖尿病的诊断往往并不简单，此次ADA发布首个关于1型糖尿病的立场声明（以下简称ADA声明），对诊断部分做出了重要声明。

T1DM起病时的临床表现在青少年和成年人中差异很大。儿童通常急性起病，典型的多尿、多饮及酮症酸中毒表现。成年人则通常缓慢起病，临床表现与2型糖尿病相似，此时该如何鉴别1型糖尿病与2型糖尿病（T2DM）呢？传统的方法以胰岛β细胞功能进行性丧失作为T1DM的标志，但是研究表明，不论是在儿童期还是成年被诊断为T1DM，40年后依然可检测出残存C肽功能[1]。

我们通常根据一些临床线索做出T1DM的诊断，但是随着超重及肥胖患者的增加，在一定程度上混淆了诊断。一个瘦的患者，具有典型的临床表现，一级亲属没有糖尿病史、但是其他亲属可能有T1DM病史，或者合并自身免疫性疾病，通常提示1型糖尿病的诊断。而一个超重的患者，合并代谢综合征，有2型糖尿病的家族史，通常会考虑为2型糖尿病，但是肥胖并不能除外自身免疫的存在。有研究表明，在10～17岁的青少年2型糖尿病患者中，10%存在胰岛自身免疫的证据，说明这些患者可能为T1DM[2]，这说明临床表现为T2DM的患者中潜伏着1型糖尿病。当新诊断的2型糖尿病患者接受口服降糖药物治疗而高血糖不能被控制时，需考虑1型糖尿病的诊断。

胰岛自身抗体阳性是T1DM的标志。胰岛自身抗体是胰岛β细胞遭受免疫破坏的标志物，是诊断自身免疫性T1DM的关键指标，目前临床和研究中常用的5种胰岛自身抗体包括胰岛细胞抗体(isle t ce ll an tibod y，ICA)、谷氨酸脱羧酶抗体(g lu tam ic acid d eca rb o xy lase an tib o d y，GAD-Ab)、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体(in su lin om a-asso c ia ted 2 m o lecu le an tib o d y，IA-2A)、胰岛素自身抗体(insu lin au toan tibody，IAA)、锌转运蛋白8抗体(Zinc transporter 8 antibody，ZnT8-Ab)等。

国内临床上检测这些抗体的主要方法是酶联免疫吸附法（ELISA）和免疫印记法（IB）。研究显示，IB法检测T1DM的敏感性为93%，特异性为98%，而ELISA法检测的敏感性为97.7%，特异性为88%。目前国际唯一公认的胰岛自身抗体检测方法为平板放射免疫沉淀法，该方法可以很好地保留抗原的原始结构，从而提高抗体检测的特异性和敏感性。由美国疾病控制与预防中心和糖尿病免疫学学会合作的胰岛自身抗体标准化检测项目（IASP）所认证的实验室均采用这种方法进行胰岛自身抗体检测[3]。

ICA是针对胰岛细胞的多克隆自身抗体，出现在T1DM早期，存在时间短。新发T1DM患者的ICA阳性率是70%～80%，其阳性率随着病程的延长而逐渐降低，病程10年以上的T1DM患者ICA阳性率仅为5%。GADA在新发T1DM患者中的阳性率为80%，GADA的存在时间较长，可达10年以上，因此更适宜用于成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimm une diabetes in ad u lt，LADA）的诊断。新发T1DM患者IA-2A的阳性率为55%～75%，其阳性率与T1DM的病程密切相关，随着病程延长阳性率逐渐降低，病程10年以上者IA-2A的阳性率为20.5%[4]。IAA是针对胰岛素的抗体，是β细胞特异性的自身抗体。研究显示，发病年龄越小，IAA的阳性率越高，小于5岁的患者，IAA阳性率为90%；而成人患者，IAA阳性率低于40%[5]。Zn T8A是2007年新发现的T1DM胰岛自身抗体之一。在新发年轻T1DM患者中，Zn T8A的阳性率为63%。Zn T8A在ICA、IA-2A、IAA均阴性的新发年轻T1DM患者中的阳性率为26%。仅检测ICA、IA-2A和IAA时，2种及2种以上自身抗体阳性患者约为72%，联合检测ZnT8A时2种及2种以上抗体阳性者为82%[6]。由此可见，任何胰岛自身抗体单独检测都不具有最佳的特异性和敏感性。目前国际上已逐渐达成一种共识，即联合检测多种抗体可提高T1DM诊断和筛查的敏感性、特异性和准确性。

ADA声明中指出，在T1DM诊断初期，高灵敏度的实验室检测方法可以在检出～98%的患者具有自身抗体[7]。但是，大多数商业化实验室，检测这5种自身抗体时缺乏可靠的敏感性和特异性。所以当患者自身抗体阴性时可能为“假阴性”。另一种导致假阴性的原因是，随着病程的延长，自身抗体的滴度降低，因而检测不出。此外，自身抗体还存在种族差异，高加索人中约80%～90%的T1DM患者可检测到上述胰岛自身抗体，以GAD-Ab和IA-2A多见，而在亚洲人群中，胰岛自身抗体阳性的比例较低，约有50%～70%的患者体内可检测到胰岛自身抗体[8,9]。

1型糖尿病具有一定的遗传倾向，有些情况下甚至可以预测家庭成员发病的情况。在美国，T1DM的患病率为～0.3%，如果一级亲属患T1DM，那么患病率增加到5%，意味着增加了15倍的发病风险。研究表明，合并两种或两种以上自身抗体阳性的儿童，10年内发生T1DM的几率为70%，15年内为84%[10]。然而声明并不推荐临床上常规对高危人群进行评估，因为干预手段十分有限。

总的来说，ADA声明在诊断方面的推荐意见：ADA关于1型糖尿病和2型糖尿病的诊断标准是一样的（A级推荐）。建议通过检测胰岛自身抗体来确诊是否为1型糖尿病（B级推荐）。识别亲属中的发病风险：在临床研究背景下，建议1型糖尿病患者通知其亲属进行1型糖尿病风险筛查（B级推荐）。

可以看出，此次声明特别强调了胰岛自身抗体检测在T1DM诊断中的价值，对于仅仅依靠临床特征诊断T1DM的传统做法提出了质疑。因此，我们在临床工作中，对于新诊断的糖尿病患者应积极进行胰岛自身抗体的检测，特别强调早期检测具有最高的阳性率，即使是临床特征上表现为2型糖尿病的患者，也不应该断然摒弃1型糖尿病的诊断，应进行胰岛自身抗体的检测以鉴别。胰岛自身抗体的检测方法，推荐采用平板放射免疫沉淀法，以确保较高的敏感性和特异性。对于基层医院，难以开展平板放射免疫沉淀法进行抗体检测，可以采用酶联免疫吸附法或免疫印记法，需注意，应联合检测多种抗体以提高T1DM诊断和筛查的敏感性、特异性。

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10.3969/j.issn.1672-7851.2015.01.005