临床药师对严重胰岛素抵抗2型糖尿病患者的用药分析

徐 梅，王来成，吕冬梅，王 涛

徐州医学院附属医院药学部，徐州 221002

临床药师对严重胰岛素抵抗2型糖尿病患者的用药分析

徐 梅，王来成，吕冬梅，王 涛*

徐州医学院附属医院药学部，徐州 221002

目的：探讨严重胰岛素抵抗2型糖尿病患者的综合治疗方案。方法：通过查阅文献，参考国内外指南，临床药师总结了改善胰岛素抵抗降糖药物的特点，并制定2型糖尿病患者胰岛素抵抗处理路线图。结果：结合患者病情，参照胰岛素抵抗处理路线图，为患者制定个体化治疗方案，患者血糖明显改善，胰岛素抵抗减轻，且无明显低血糖反应。结论：临床药师参与严重胰岛素抵抗2型糖尿病患者的治疗，保证了治疗的有效性和安全性，起到了积极的作用。

临床药师；2型糖尿病；胰岛素抵抗

2型糖尿病（T2DM）以胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗（IR）为基本病理生理机制。几乎所有T2DM患者均存在IR，新诊断T2DM患者已有50%左右的胰岛功能受损，而且T2DM的发生和进展也是胰岛β细胞功能不能克服IR的结果[1]。因此，在T2DM治疗过程中，改善IR处于极其重要的地位。T2DM患者IR评估多限于实验研究，临床上简单、快速评估患者IR严重程度的方法尚未见报道，本文就T2DM患者IR评估、改善IR的降糖药物选择进行阐述，制定IR处理路线图，并结合案例进行用药分析。

1 T2DM患者IR评估

IR是指单位胰岛素产生的生物学效应低于预期正常水平或需要超过正常剂量的胰岛素方可达到正常生理效应的现象，表现为胰岛素作用的靶器官或靶组织对胰岛素敏感性降低。T2DM患者IR增加导致心血管疾病风险增高[2]。代谢综合征（MS）与IR及心血管疾病关系密切，T2DM患者中MS发生率较高[2]。IR评估方法很多，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术是评估IR的金标准，但价格昂贵且操作复杂，而一些简易IR评估方法，如稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性监测指数等，有赖于胰岛素浓度测定的敏感性和准确性，否则结果差异很大[3]。在临床实践中，简单、快速评估T2DM患者IR严重程度尤为重要。文献报道高血压、中央型肥胖、血脂紊乱、血糖控制差可用于判断T2DM患者IR严重程度[4]。国际糖尿病联盟将高血糖、高血压、血脂异常、肥胖等定义为MS组成成分[5]。以中国汉族人群为研究对象的一篇文献报道，患者合并肥胖、高甘油三酯血症、空腹血糖升高，提示IR程度较高，且BMI值最高的患者IR程度最高[6]。另一篇文献进一步证实，T2DM患者合并MS组成成分数目越多，其IR越严重[2]。因此，临床上可根据T2DM患者合并MS组成成分的数目，快速评估患者的IR严重程度。

2 改善T2DM患者IR的药物选择

T2DM患者通常合并高血压、中央型肥胖、血脂紊乱等，这些MS组成成分均加重患者IR，因此，改善T2DM患者IR，除积极降糖治疗外，尚需作降压、调脂、减重等综合治疗。本文重点阐述改善T2DM患者IR的降糖药物选择，该类药物比较见表1。

表1 改善IR降糖药物比较

目前，降糖药物中作用于肝脏、肌肉和脂肪组织，具有直接改善IR作用的有二甲双胍和噻唑烷二酮类（TZD）[7]。二甲双胍是T2DM治疗的一线药物，主要通过减少肝脏葡萄糖输出和改善外周IR而降低血糖。临床研究报道，二甲双胍与胰岛素联用能加强血糖控制，降低每日胰岛素总量，患者体重轻微增加或降低[8]。TZD主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖，单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时可增加低血糖发生风险，体重增加和水肿是其常见副作用[9]。

近年研究报道，具有肠促胰岛素效应的降糖药物能够改善IR，二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂与胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，对IR相关的代谢紊乱具有直接或间接作用[10]。DPP-4抑制剂通过抑制DPP-4在体内失活，使内源性GLP-1水平升高，与胰岛素联用，对体重影响是中性的[11]。DPP-4抑制剂与安慰剂相比具有轻度改善IR作用，作用效果弱于TZD和二甲双胍[12-13]。GLP-1受体激动剂可有效改善血糖，显著减少低血糖风险，降低体重和收缩压等心血管危险因素[14]。研究认为，GLP-1受体激动剂无直接改善外周IR作用，而是通过改善血糖、血压、血脂及肥胖等来间接改善IR[10]。首先，GLP-1受体激动剂通过增加葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，明显改善患者的葡萄糖毒性，间接改善了患者IR[14]；其次，GLP-1受体激动剂能直接改善血管内皮细胞功能，降低收缩压和甘油三酯水平，降低患者心血管风险[15]；再次，脂联素与胰岛素敏感性呈正相关，糖尿病及肥胖患者体内脂联素水平下降，而GLP-1受体激动剂通过中枢性食欲抑制减少进食量，从而降低患者体重，并且升高体内脂联素水平，改善患者IR[10，14]；最后，LEAD-3研究结果表明，利拉鲁肽1.2、1.8 mg单药治疗分别降低HOMA-IR 0.65%（P=0.0249）、1.35%（P=0.0011）[16]。总之，GLP-1受体激动剂通过改善血糖、血脂、降低体重、收缩压等多重生物学效应以改善IR。

3 T2DM患者IR处理路线图

T2DM是一种进展性疾病，随着病程进展，胰岛β细胞功能进行性下降，IR贯穿于整个病程之中，降糖方案也应随着糖尿病病程进展而调整。美国糖尿病协会（ADA）2013诊治指南表明：新研制的降糖药物不仅应具有降糖效应，还应具有改善IR、降低心血管风险等多重生物学效应[9，17]。笔者分析总结目前能改善IR的降糖药物特点，并参考《中国2型糖尿病防治指南》、《ADA诊治指南》，总结如下处理T2DM患者IR的路线图。见图1。

图1 T2DM患者IR处理路线图

4 案例分析

4.1 案例分析1

男性患者，28岁，BMI值为33.6 kg·m-2，因“口干、多饮、多尿1月，乏力1周”入院。1月前无明显诱因出现口干、多饮、多尿症状，饮水量每天约3.5～4 L，夜尿次数每夜约5次，随机血糖为22.5 mmol· L-1，未予治疗，近一周自觉乏力，为进一步治疗入院。入院后行相关检查，诊断为T2DM、脂肪肝、高脂血症。患者高血压病史2年，血压控制达标。

该患者为初发T2DM患者，对其进行IR评估：患者腹围110.0 cm，体型肥胖，血糖控制差，合并高血压、脂肪肝，TG 10.66 mmol·L-1，存在明显的IR；降糖方案应以改善IR为主，同时进行降压、调脂、减重等综合治疗。该患者糖化血红蛋白（HbA1c）13.1%，根据《中国2型糖尿病防治指南》，对于血糖较高的初发T2DM患者，口服药物很难在短期内使血糖得到满意控制和改善高血糖症状。临床试验显示，在血糖水平较高的初发T2DM患者中，采用短期胰岛素强化治疗可显著改善高血糖所导致的IR和β细胞功能下降[9]。该患者给予胰岛素泵皮下注射治疗10天，患者血糖平稳下降。药师考虑到患者BMI值较高，胰岛素泵短期治疗停止后，建议医生将降糖方案调整为艾塞那肽5 μg bid，皮下注射，二甲双胍逐渐加量至2.0 mg po qd，两药均有改善IR及减重作用。患者使用艾塞那肽初期有饱腹感、恶心，药师告知患者该药通过减慢胃排空，抑制营养物质进入小肠，从而导致胃部饱胀，胃肠道症状主要发生在用药最初4周内，一般不需要停药可自行缓解。1周后患者胃肠道症状逐渐消失，空腹血糖（FPG）6.8～7.5 mmol·L-1，餐后血糖（PPG）8.2～9.0 mmol·L-1。该患者糖尿病病程短，预期寿命较长，无并发症，未合并心血管疾病，建议严格 HbA1c控制目标（＜6.5%）。因此，参照T2DM患者IR处理路线图，药师建议在原治疗方案基础上建议加用吡格列酮30 mg po qd，1月后患者门诊复查血糖达标。该患者为初发T2DM患者，血糖较高，根据指南给予胰岛素泵强化治疗，血糖控制平稳后，综合患者高体重、高IR特点，药师建议给予GLP-1受体激动剂、二甲双胍、TZD 3种不同机制药物改善IR，患者血糖控制达标，无低血糖反应，体重较入院前下降约5 kg。

4.2 案例分析2

男性患者，70岁，BMI值为29.4 kg·m-2，因“血糖升高15年，口干、多尿、多饮加重1月”入院。患者起病初期使用格列美脲、二甲双胍治疗，因胃肠道症状不能耐受而停用二甲双胍。8年前开始用门冬胰岛素30，早餐前25 u、晚餐前30 u，皮下注射。3年前出现糖尿病并发症，降糖方案调整为门冬胰岛素30早餐前36 u、晚餐前34 u，皮下注射，同时加用磷酸西格列汀100 mg po qd。1月前口干、多尿、多饮症状加重，查血Cr 145.6 μmol·L-1，BUN 13.44 mmol·L-1，降糖方案调整为门冬胰岛素26、24、24 u三餐前，甘精胰岛素30 u睡前皮下注射，磷酸西格列汀100 mg po qd联合阿卡波糖50 mg po tid降糖治疗，FPG 10～18 mmol·L-1，PPG 13～20 mmol·L-1，为进一步治疗入院。患者合并冠状动脉粥样硬化性心脏病、心功能不全、高血压、高脂血症。

该患者T2DM诊断明确，院外胰岛素用量＞100 u·d-1，血糖控制不佳，评估其IR情况：肥胖，腹围101.5 cm；重度脂肪肝，TG 4.26 mmol·L-1；高血压；HbA1c 11.4%，长期高糖状态，进一步加重IR。综上，患者存在严重IR，长期大剂量胰岛素控制血糖，增加患者体重，高体重反过来加重高血糖、高脂血症及IR，形成恶性循环。针对患者IR、高体重等特点，合理的降糖方案应能改善血糖及IR，减少胰岛素用量，同时降低与胰岛素相关的体重。该患者既往服用二甲双胍，出现腹泻、恶心，不能耐受而停药，且患者高龄，肾功能下降，二甲双胍治疗风险增加，因此二甲双胍对该患者不适用。此外，患者心功能不全，TZD有可能增加其体重和水肿，而水肿又进一步加重心功能不全，该患者也不适合使用TZD。患者入院后给予门冬胰岛素18、18、18 u三餐前、甘精胰岛素28 u睡前，联合瑞格列奈2 mg po tid治疗。该降糖方案中瑞格列奈促进胰岛素分泌，与每日4针胰岛素联用，增加患者低血糖风险，且不利于控制患者体重，该治疗方案不合理。综合上述因素，药师建议医生停用瑞格列奈，加用GLP-1受体激动剂。GLP-1受体激动剂有艾塞那肽和利拉鲁肽。结合患者特点：①患者血Cr为153.0 μmol·L-1，艾塞那肽主要通过肾脏清除，而利拉鲁肽99%与血浆白蛋白结合，游离的利拉鲁肽在体内被内源性蛋白酶降解，不经过肾脏清除[18]；②艾塞那肽蛋白来源于非哺乳类动物，与人GLP-1序列同源性仅为53%，而利拉鲁肽在人GLP-1的分子结构上仅置换一个氨基酸和增加一条脂肪酸侧链，同源性高达97%，成为其在临床使用中安全可靠的重要保障[19]；③患者存在多种慢性疾病，长期处于多病多药状态，艾塞那肽用法为一日两次，利拉鲁肽为一日一次，从提高患者用药依从性方面考虑，优选利拉鲁肽。医师采纳药师建议，给予利拉鲁肽0.6 mg起始治疗，患者出现餐后腹胀、恶心，可以耐受，一周后略减轻。针对利拉鲁肽的不良反应，药师建议患者缓慢进食，避免因进食过快引起过度饱胀，此外，该药胃肠道不良反应为剂量依赖性，建议医生从小剂量开始，逐步增加至1.2 mg qd。患者每日胰岛素总量较入院前降低了50%，血糖控制平稳。

5 结 论

对于T2DM合并IR患者的降糖治疗，首先应评估T2DM患者IR的严重程度，对加重IR的危险因素进行综合治疗。药师通过比较各种降糖药物改善IR的机制及治疗的优劣效果，结合ADA指南及《中国2型糖尿病防治指南》，制定了T2DM患者IR处理路线图，提供了T2DM患者IR的降糖方案。临床药师在临床实践过程中，积极与医生交流，提出药物治疗意见，改善T2DM患者的IR，降低低血糖风险，减轻患者体重，保证了患者治疗有效性和安全性，对临床药物治疗起到了积极的作用。

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Analysis of Clinical Pharmacists Participating in the Drug Use of Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Severe Insulin Resistance

XU Mei,WANG Lai-cheng,LV Dong-mei,WANG Tao*
Department of Pharmacy,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221002

Objective:To explore the comprehensive treatment method for the type 2 diabetic patients with severe insulin resistance.Methods:According to the literature review and the relevant guidelines, clinical pharmacists summarized the characteristics of hypoglycemic drugs that can improve insulin resis-tance and formulated the flow chart for insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus.Re-sults:Based on the characteristics of the patients and the flow chart for insulin resistance,clinical phar-macists proposed individualized treatment plans that achieved significant improvement in glycemic control and reduction in insulin resistance without significant hypoglycemia.Conclusion:By participating in treat-ing severe insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus,clinical pharmacists played a positive role for ensuring the effectiveness and safety of therapy.

Clinical pharmacist;Type 2 diabetes mellitus;Insulin resistance

R969.3

A

1673-7806（2015）02-178-04

徐梅，女，副主任药师 E-mail:15050825395@163.com

*通讯作者王涛，女，主管药师 E-mail:misswt2011@126.com

2014-08-24

2015-01-24