硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的近远期疗效观察

田培军 王晓军 陈士军 陈芳 朱卫民 周雪 宦敏 闫小英

硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的近远期疗效观察

田培军 王晓军 陈士军 陈芳 朱卫民 周雪 宦敏 闫小英

目的分析硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效及不良反应。方法80例多发性骨髓瘤患者在接受化疗时，同时予以硼替佐米辅助治疗，每例患者至少治疗1个疗程，并进行疗效及安全性观察。结果80例患者总有效率为86．25%，较好缓解率为63．75%，CR+nCR为56．25%。初治患者总有效率为91．81%，较好缓解率为75．41%，CR+nCR为68．85%;复治患者总反应率为68．42%，较好缓解率为26．32%，CR+nCR为15．79%，初治与复治总有效率、较好缓解率、CR+nCR等各项比较，P＜0．01，差异有统计学意义，初治组优于复发难治组。生存分析显示，所有患者中位OS为128．5周(9～248周)，中位PFS为110．5周(4～217周);各个分组的OS相比，差异均无统计学意义;初治组与复发难治组的PFS相比，差别有统计学意义。硼替佐米的不良反应主要有血液异常、胃肠道反应、末梢神经炎等。结论硼替佐米为基础的方案在初治和复发难治的MM患者当中均有较好的疗效，初治组患者的较好缓解率高于复发难治组患者，初治组比复发难治组的PFS长，主要不良反应有血液学异常、胃肠道反应、末梢神经炎，多数可以耐受。

硼替佐米;多发性骨髓瘤;疗效;不良反应

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:1261～1263)

多发性骨髓瘤是一种骨髓浆细胞恶性增殖性疾病，表现为骨骼破坏、免疫力下降、贫血、高钙血症、肾功能异常、高粘滞综合征等［1］，其缓解率低、复发率较高、传统方法治疗效果较差、造血干细胞移植死亡率高，因此临床上迫切需要出现一种全新的药物或治疗方案。硼替佐米被称为蛋白酶体抑制剂，通过抑制NF-kB的活化，并抑制骨髓基质细胞的粘附，降低肿瘤坏死因子等作用从而诱导肿瘤细胞的死亡，是一种较新型的的抗肿瘤药，在美国2003年被批准用于多发性骨髓瘤患者，但在我国应用研究临床疗效及不良反应，报道相对较少。本研究分析硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的临床疗效及不良反应，以期为临床提供借鉴。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 病例来源

以于2009年6月至2013年12月收入我院的多发性骨髓瘤的患者为研究对象，符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)》的诊断标准。纳入标准:①明确诊断为多发性骨髓瘤的患者;②同意使用以硼替佐米为基础的治疗方案的患者;③18～75岁的患者;④无严重基础病的患者。剔除标准:①依从性差的患者;②临床有明显心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病者;③妊娠期、哺乳期妇女;④有精神疾病或其他原因不能配合者;⑤饮酒或有其他不宜做药物试验观察者。排除标准:①由于疗程中发生其他疾病，可能导致结果偏倚者;②由于与试验治疗无关的原因而停止服药者;③资料不全影响观察结果者自行退出试验者。80例患者年龄16～86岁，平均年龄(46．5± 16．5)岁;男性66例，女性14例;初治61例，复治19例。

1．2 治疗方法

43例接受了PTD(硼替佐米+沙立度胺+地塞米松)方案，29例接受了PD(硼替佐米+地塞米松)方案，8例接受了PT(硼替佐米+沙利度胺)方案。遇到严重不良反应患者难以耐受或者严重感染、严重骨髓抑制等情况时，疗程向后延迟或者停用至上述情况好转。

1．3 疗效标准

参照《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2011年修订)》，分为完全缓解(CR)、严格意义的完全缓解(sCR)、接近完全缓解(nCR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、微小缓解(MR)、无变化(NC)、平台期、疾病进展(PD)、CR后复发。总有效率=CR+nCR+VGPR+PR，较好缓解率=CR+nCR+ VGPR。参照NCI CTCAE第3版评估治疗过程中患者出现的各种毒副作用。

1．4 生存预后的观察

生存预后以观察患者的生存状态为主。随访方式以电话以及公安系统人口死亡系统査询为主。

1．5 统计学方法

统计学软件是SPSS 17．0，不同组之间的差异比较采用Kaplan-Meier方法进行生存分析，分别采用Logrank检验、Cox回归方法进行单因素及多因素分析。检验水准(α)定为0．05。

2 结果

2．1 硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的疗效比较

80例患者总有效率为86．25%(69/80)，较好缓解率为63．75%(51/80)，CR+nCR为56．25%(45/ 80)。初治患者总有效率为91．81%(56/61)，较好缓解率为75．41%(46/61)，CR+nCR为68．85%(42/ 61);复治患者总有效率为68．42%(13/19)，较好缓解率为26．32%(5/19)，CR+nCR为15．79%(3/19)。初治与复治总有效率、较好缓解率、CR+nCR等各项比较，P＜0．01，差异有统计学意义，初治组优于复发难治组。见表1。

表1 多发性骨髓瘤患者疗效比较(例，%)

2．2 硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的生存分析

初治组与复发难治组1年生存率分别为54．10% (33/61)、42．11%(8/19)，2年生存率分别为29．51% (18/61)、31．58%(6/19)，3年及以上生存率分别为16．39%(10/61)、26．32%(5/19)。80例患者总的中位OS为128．5周，总的中位OS与治疗次数、年龄、肾功能等不相关，P＞0．05。无疾病进展生存时间(PFS)，除初治与复发难治组相比差异有统计学意义外，余组PFS差异比较均无统计学意义。见表2。

表2 硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的生存分析

2．3 硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者不良反应

硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者的不良反应，主要表现为血液学异常、消化系统反应、感染及乏力等，不良反应出现的程度、例数、时间具体数据见表3。

表3 硼替佐米辅助治疗多发性骨髓瘤患者不良因素/例

3 讨论

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制NF-kB的活化，并抑制骨髓基质细胞的粘附，降低肿瘤坏死因子等作用从而诱导肿瘤细胞的死亡，且能提高细胞对周围环境的应激、化疗敏感性，与地塞米松有协同作用，可逆转对马法兰、多柔比星的耐药性，是一种较新型的的抗肿瘤药［2-4］。1999年实验报道硼替佐米用于乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的治疗效果较好，在美国2003年被批准用于多发性骨髓瘤患者。

卢静等［5］证实了硼替佐米与地塞米松联用治疗新发多发性骨髓瘤的协同作用，统计分析是总有效率为66%，CR率为21%。钟国成等［6］用本药辅助治疗复发多发性骨髓瘤患者，总有效率为63．3%，CR率为13．3%。我们的研究发现80例患者总有效率为86．25%，较好缓解率为58．75%，CR+nCR为51．25%;初治患者总有效率为91．81%，较好缓解率为75．41%，CR+nCR为68．85%;复治患者总有效率为98．43%，较好缓解率为26．32%，CR+nCR为15．79%，初治组优于复发难治组。因此，硼替佐米辅助治疗在初治患者有更好的缓解率，这在既往化疗方案当中是难以看到的。我们调查发现，初治组与复发难治组1年生存率分别为54．10%、42．11%，2年生存率分别为29．51%、31．58%，3年及以上生存率分别为16．39%、26．32%，80例患者总的生存时间(OS)比较，总的中位OS为128．5周。有研究报道［6］，肾功能异常、年龄大、治疗次数少患者的预后较差，但是我们通过统计分析发现总的中位OS与治疗次数、年龄、肾功能等不相关，P＞0．05。而无疾病进展生存时间(PFS)的对比中，我们发现除初治与复发难治组相比差异有统计学意义外，肾功能异常、年龄分类组PFS差异比较均无统计学意义。应用不良反应主要有血液异常、胃肠道反应、末梢神经炎等，常见的血液学不良反应有白细胞减少、贫血和血小板减少，发生率在50%左右，大部分程度较轻，主要为Ⅰ级、Ⅱ级;消化系统副作用发生率在40%左右，表现为恶心、呕吐、腹泻、便秘，其他不良反应如周围神经病变、感染(肺部感染、带状疱疹、EB病毒感染)等，多为Ⅰ～Ⅱ级。

综上所述，硼替佐米为基础的方案在初治和复发难治的MM患者当中均有较好的疗效，初治组患者的较好缓解率高于复发难治组患者，初治组比复发难治组的PFS长，主要应用不良反应主要有血液异常、胃肠道反应、末梢神经炎，多数可以耐受。

［1］李琰，杜恒飞，方洁，等．去甲斑蝥素抗多发性骨髓瘤效应的体内实验研究〔J〕．中华血液学杂志，2013，34 (11):970-973．

［2］李青，李玉明．PCD方案与VAD方案治疗多发性骨髓瘤的临床观察〔J〕．中国肿瘤临床，2014(13):853-855．

［3］唐雪娟，任莉．低剂量沙利度胺联合常规化疗治疗多发性骨髓瘤的临床分析〔J〕．中国生化药物杂志，2014(4): 113-115．

［4］梁赜隐，任汉云，岑溪南，等．硼替佐米为基础的化疗方案治疗多发性骨髓瘤患者的疗效及预后因素分析〔J〕．中华血液学杂志，2014，35(3):225-230．

［5］卢静，侯健，张春阳，等．硼替佐米再治疗多发性骨髓瘤76例疗效及安全性分析〔J〕．中华血液学杂志，2013，34(4):309-312．

［6］钟国成，颜斌，孙薏，等．DC-CIK过继免疫联合化疗治疗多发性骨髓瘤的疗效分析〔J〕．中华血液学杂志，2012，33(12):1000-1003．

Observation of Short-term and Long-term Efficacy of Bortezomib Adjuvant Therapy for Multiple Myeloma

TIAN Peijun，WANG Xiaojun，CHEN Shijun，et al．The Central Hospital of Ankang，Ankang，725000

ObjectiveTo analyze the clinical efficacy and adverse reactions of bortezomib adjuvant therapy for multiple myeloma．Methods80 cases of multiple myeloma patients were given chemotherapy and multiple myeloma for at least 1 treatment course，the efficacy and safety were observed．ResultsThe total efficacy of 80 cases was 86．25%，the better response rate was 63．75%，the CR+nCR was 56．25%．While total efficacy of the first treatment group was 91．81%，the better response rate was 75．41%and the CR+nCR was 68．85%，total efficacy of the recurrence group was 68．42%，the better response rate was 26．32%and the CR+nCR was 15．79%，The first treatment group were better than the recurrence group，there had significant difference(P＜0．01)．The median OS was 128．5 weeks(9～248 weeks)，the median PFS was 110．5 weeks(4～217 weeks)，the OS in the 2 groups had no significant difference，while the PFS between the first treatment group and the recurrence group had obvious difference．The adverse reactions of bortezomib were blood disorders，gastrointestinal reactions，peripheral neuritis，et al．ConclusionBortezomib has great efficacy on both the first treatment and the recurrence patients，the first treatment group has higher remission rate than the recurrence group，the PFS of the first treatment group was longer than that of the recurrence group，the main adverse reactions are blood disorders，gastrointestinal reactions，peripheral neuritis，et al，and most are tolerable．

Bortezomib;Multiple myeloma;Efficacy;Adverse reactions

10．3969/j．issn．1001-5930．2015．08．047

R733．3

A

1001-5930(2015)08-1261-03

2015-02-25

2015-05-28)

(编辑:甘艳)

725000陕西省安康市中心医院