重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性浆膜腔积液的疗效观察

李淑娈 丛明华 代 忠 刘金英 刘微微 刘雪辉 李啸宇 卢世琰 于 雷

·临床研究·

重组改构人肿瘤坏死因子治疗恶性浆膜腔积液的疗效观察

李淑娈 丛明华 代 忠 刘金英 刘微微 刘雪辉 李啸宇 卢世琰 于 雷

目的观察和评价重组改构的人肿瘤坏死因子(rmhTNF)局部治疗恶性腹腔积液、胸腔积液、和心包积液的近期治疗效果和毒副作用。方法收集53例中至大量恶性浆膜腔积液患者，尽量排尽恶性体腔积液后，腔内注入重组改构人肿瘤坏死因子(rmhTNF)150万单位加生理盐水20 ml，一周两次。治疗后1个月观察近期疗效、毒副反应及生活质量改善情况。结果53例患者中，完全缓解(CR)9例，部分缓解(PR)及稳定(SD)38例，疾病进展(PD)6例，临床获益率(CBR)88．7%。生活质量提高并完成全身化疗者23例。主要毒副作用为发热及局部疼痛。结论重组改构人肿瘤坏死因子局部治疗恶性体腔积液近期疗效确定，副作用小，能提高患者生活质量，是局部治疗恶性体腔积液的有效手段之一。

恶性浆膜腔积液;腔内注射;肿瘤坏死因子

(The Practical Journal of Cancer，2015，30:815～817)

恶性浆膜腔积液是晚期癌症患者的并发症之一，是癌症细胞侵及胸膜、腹膜，导致局部或远处转移，恶性肿瘤患者临床出现恶性浆膜腔积液临床分期为中晚期，无手术、放疗机会。恶性浆膜腔积液生长迅速，不易控制，并影响着患者的生存质量和生存时间，如何有效控制恶性体腔积液，目前还未有标准的治疗方案。临床上主要采用姑息治疗以缓解症状、减轻患者痛苦。重组改构人肿瘤坏死因子为广谱的抗肿瘤药物，具有直接抗肿瘤细胞的细胞毒作用。对肿瘤细胞具有直接溶解及抗增殖作用。同时还具有免疫调节作用。国内已有文献报道局部应用TNF－α对恶性胸水具有较好的临床疗效，毒副反应小，并且对鉴别诊断也有一定意义［1］。但对于恶性浆膜积液及心包积液的治疗作用报道较少，现收集我科于2012年5月至2013年10月应用rmhTNF治疗恶性浆膜腔液53例，亦取得较好的疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1．1 临床资料

回顾性分析北京桓兴肿瘤医院(中国医学科学院肿瘤医院桓兴病区)综合科2012年5月至2013年10月住院治疗的中晚期癌症患者，合并恶性体腔积液的共53例，年龄32～78岁，平均年龄(49±13．6)岁，其中男性34例，女性19例。所有患者均经过培训充分了解参加此次研究的利弊，并签署知情同意书，该研究方案取得了医院伦理委员会的同意。患者临床表现为咳嗽、胸闷、心悸、气喘、胸痛、腹胀等症状。原发肿瘤均经CT、或PET－CT和病理学检查确诊，浆膜腔积液细胞病理学检查发现癌细胞，积液量均经CT和超声检查诊断为中等量以上积液。近2周内未进行局部药物灌注疗法及全身化疗。癌性胸腔积液39例，其中原发病为肺癌34例(小细胞肺癌5例，非小细胞肺癌29例)，胸膜间皮瘤2例，淋巴瘤1例，乳腺癌2例。癌性腹腔积液12例，其中原发病为胃癌3例，肝癌1例，结肠癌2例，卵巢癌4例，原发灶不明的腹腔转移肿瘤2例。恶性心包积液2例。实验室检查:血性积液5例，淡黄色及深黄色积液48例。

1．2 治疗方法

胸腔及腹腔积液在超声定位下穿刺，心包穿刺在超声引导下操作。放置引流管持续引流，尽量排尽积液后，rmhTNF(上海赛达生物药业有限公司，生产批号:20120403、20130507)150万单位溶于20 ml生理盐水，加5 mg地塞米松注射液(成都天台山制药有限公司生产，生产批号:20111205、20130405)，浆膜腔内注入，药物注射后即夹闭引流管，转换体位使药液在体腔内均匀分布。第3天再次放开引流管引流，若仍有胸腔积液引出，超过500 ml可再行第2个疗程，以此类推，至胸腹腔积液不再流出后拔管。治疗后每周复查超声，若持续4个疗程效果不佳，即改用其他方法治疗。其中治疗1次5例，2次6例，3次11例，4次31例。

1．3 毒副作用观察指标

治疗期间观察患者用药后有无发热、胸痛、恶心、呕吐，腹痛、腹泻、面部潮红、过敏反应及呼吸困难等不良反应和心率、血压等变化。

1．4 疗效评价标准

参照WHO标准分为完全缓解(CR):胸腔积液消失至少4周以上;部分缓解(PR):胸腔积液显著减少(超过50%)至少4周以上;稳定(SD):胸腔积液减少不超过50%或增加不超过25%;进展(PD):胸腔积液增加超过25%或患者死亡。以CR+PR+SD计算有临床获益率。

生活质量判定标准为治疗前后活动状况按SF－36生活质量评分量表进行评分，及参考患者主管感觉症状。评分越高则生活质量越好，评分增加10分为提高，减少10分为降低，增加或减少＜10分为稳定。

1．5 统计学分析

应用SPSS 18．0统计软件进行分析，组间率的比较采用卡方检验，当自由度为1，期望频数小于5时，应采用校正卡方分析组间率，检验水准α＜0．05。

2 结果

2．1 近期疗效

应用rmhTNF局部治疗，1个月后复查，经超声或CT检查证实，53例患者中，CR9例，PR38例，无效6例，总有效率为88．7%。患者积液部位不同以及肿瘤部位不同，疗效有显著性差异，见表1。

表1 rmhTNF疗效与临床资料的关系/例

2．2 生活质量的改善

所有干预患者的生活质量均有不同程度的改善，常规给予补充白蛋白及肠内营养制剂的患者生活质量改善明显。FS－36评分增加20分以上者34例(64．2%)，13例(24．5%)增加了10～20分，另有6例(11．3%)增加在10分以下。

2．3 主要不良反应

53例患者中有1．89%的患者出现发热，最高体温38℃，持续2天，给予退热对症处理后体温正常。未发现有胸痛、恶心、腹痛面补潮红、呼吸困难及过敏反应等不良反应。

3 讨论

肿瘤患者临床出现恶性体腔积液，提示肿瘤细胞已侵犯胸膜或腹膜，是中晚期恶性肿瘤的常见并发症和症状，治疗方面已失去了放疗和手术治疗的机会。其生长迅速，不易控制，严重者可造成患者呼吸、循环及其他系统的功能障碍，影响患者的生活质量，常常提示临床预后不良。肿瘤患者的症状控制，特别是体腔积液的控制，对于减轻或缓解患者的局部症状，提高和改善患者的生存质量，一定程度上延长患者生存期具有一定的临床意义［2］。目前对于恶性体腔积液的控制尚无标准的治疗方法，仍以局部治疗为主。

临床多采用穿刺抽液或引流后，腔内注入5－FU或DDP等细胞毒性化疗药物或白介素－2生物制剂治疗恶性胸腹水，不良反应较大，临床疗效也不确定。近年来，已有临床工作者试应用肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)或者联合化疗药物治疗恶性胸腹腔积液，取得一定的疗效，耐受性好，明显地改善患者的生活质量。张娟等报道rmhTNF联合博来霉素治疗肺癌胸腔积液有效率可达88．2%，生活质量提高率84．6%，副反应轻［2］。国内亦有报道rmhTNF联合顺铂局部治疗腹腔恶性腹水，有效率可达83．3%，对于卵巢癌、乳腺癌及淋巴瘤的患者有效率可达100%［3－4］。单独腔内注射rmhTNF亦取得较好的临床效果，治疗反应率高，生活质量提高，较化疗药物副反应轻［5－8］。

rmhTNF是重组改构的人肿瘤坏死因子，是天然肿瘤坏死因子α(TNFα)经结构改造后得到的TNFα衍生物。天然TNFα是单核/巨噬细胞分泌的细胞因子，其生物学功能复杂，可以引起部分肿瘤血管出血性坏死，直接引起细胞死亡，调节免疫功能等。有文献报道考虑主要有以下几个方面:①直接细胞毒作用杀伤肿瘤细胞:TNFα作为炎性介质，增强NK细胞及巨噬细胞的细胞毒作用，起到直接对肿瘤细胞的杀伤和溶瘤作用［9］;②抑制细胞生长和诱导凋亡［10］;③通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的坏死;④通过引起肿瘤局部的炎症反应和促进免疫应答发挥抗肿瘤作用;⑤rmhTNF在通过细胞骨架重排和胞内通道建立，破坏肿瘤血管内皮细胞的屏障功能，导致肿瘤血管的高渗透性，改变血管内皮细胞反应性，使肿瘤的血管变形受损或血栓形成，导致肿瘤血供不足而坏死消退［11－12］。改造后的TNF与天然的肿瘤坏死因子相比，活性可能增高、毒性可能降低，增强了溶解肿瘤细胞活性的能力。其抗肿瘤机制不明确，局部应用于浆膜腔积液，可在局部获得较高的TNF浓度，具有较好的治疗效果［11－12］。

在本组回顾性分析中亦得到较好的临床结果，53例患者中，完全缓解9例，部分缓解及稳定38例，疾病进展6例，临床获益率88．7%。所有患者的生活质量均有不同程度的提高，且部分患者完成了全身化疗。同时发现不良反应轻微，只有1例出现发热，给予退热治疗后缓解。亚组分析显示，不同性别、不同年龄段的患者其质量有效率比较没有显著性差异(P＞0．05)，说明性别、年龄不是影响治疗效果的因素，而不同积液部位及组织来源的患者的治疗有效率却存在显著性差异(P＜0．05)，说明积液部位和组织来源与治疗效果有关。肺癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌及结肠癌局部注射rmhTNF后治疗缓解率高，近期疗效好，而胃癌、肝癌有效率明显低，对全身化疗药物敏感的肿瘤类型，局部腔内注射rmhTNF后临床获益率较高，考虑与两者肿瘤病理类型多数存在多重肿瘤细胞耐药有关。局部治疗配合全身化疗的患者获得较好的临床获益率，恶性肿瘤是一种全身性疾病，浆膜腔积液只是它的局部表现，因此局部胸腔和腹腔注射治疗配合全身化疗的具有协同的作用［13－14］。恶性胸腔和腹腔积液常规和生化检测多为渗出液，少数为介于渗出液和漏出液之间，血清白蛋白正常或低于正常，但前白蛋白均低于正常值。这是因为白蛋白半衰期较长，而前白蛋白半衰期较短，能较好的反映患者的营养状况［15］。

本研究结果表明，生物工程改造制成的TNF衍生物(rmhTNF)体腔内注入局部治疗浆膜腔积液，可取得一定的临床获益率，提高患者的生存质量，延长患者的生存期。其毒副反应小，患者均可耐受，可为恶性浆膜腔积液的患者提供一治疗方法，尤其对于晚期不能耐受化疗的患者，其作用机制有待于进一步研究。

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Observation of Efficacy of RmhTNF for Patients with Malignant Serous Effusion

LI Shuluan，CONG Minghua，DAI Zhong，et al．Huanxing Cancer Hospital，Beijing，100122

ObjectiveTo evaluate the short－term efficacy and toxicities of recombinant mutant human tumor necrosis factor(rmhTNF)for local malignant peritoneal effusion，pleural effusion，and pericardial effusion．Methods53 cases of medium to large malignant serous effusion were collected．15 millon U rmhTNF and 20ml Nacl were injected to intracavity after complete drainage，twice a week．Short－term efficacy，toxicities and life quality were evaluated 1 month after treatment．ResultsAmong 53 patients，there were 9 cases of complete response(CR)，38 cases of partial response(PR)and stable disease(SD)，and 6 cases of progressive disease，clinical benefit rate was 88．7%．Life quality of 23 cases improved and completed chemotherapy．The main side effects were fever and local pain．ConclusionRmhTNF is efficient in the treatment of malignant effusion，and can improve patients’life quality．The side effect is small．It is an effective local treatment for malignant effusion．

Malignant serous effusion;Intracavity injection;Tumor necrosis factor

10．3969/j．issn．1001－5930．2015．06．007

R73－37

:A

:1001－5930(2015)06－0815－03

2014－10－20

2015－04－07)

(编辑:吴小红)

2012年度北京市朝阳区科技计划(编号:SF1217)

100122北京市朝阳区桓兴肿瘤医院(李淑娈，代忠，刘微微，刘雪辉，李啸宇);100021中国医学科学院肿瘤医院(丛明华，于雷，刘金英);100730协和医科大学北京协和医院(卢世琰)