以冷凝集素综合征为首发表现的脾边缘区淋巴瘤一例

赵丽云



·个案报告·

以冷凝集素综合征为首发表现的脾边缘区淋巴瘤一例

赵丽云

冷凝集素综合征是由于自身反应性红细胞凝集及冷诱导因素导致的慢性溶血性贫血性疾病，可分为原发性和继发性，后者常继发于恶性B淋巴细胞增生性疾病等。本文报道以冷凝集素综合征为首发表现的1例脾边缘区淋巴瘤(SMZL)患者，骨髓像见淋巴系异常增生，以成熟小淋巴细胞为主，可见短绒毛，经3个疗程RCHOP-21方案化疗后病情好转。

淋巴瘤,B细胞,边缘区；贫血,溶血性,自身免疫性

冷凝集素综合征是由于自身反应性红细胞凝集及冷诱导因素导致的以慢性溶血性贫血和微循环栓塞为特征的疾病。冷凝集素主要为IgM抗体，在低于31 ℃时作用于自身红细胞抗原发生可逆性的红细胞凝集[1]。凝集的红细胞阻塞微循环引起发绀，并伴有较轻溶血。冷凝集素综合征可分为原发性和继发性，前者见于老年人，后者常继发于恶性B淋巴细胞增生性疾病(Waldenstrome巨球蛋白血症、淋巴瘤及多发性骨髓瘤等)和某些感染性疾病(支原体肺炎、传染性单核细胞增多症等)[1]。本文报道1例以冷凝集素综合征为首发表现的脾边缘区淋巴瘤(SMZL)患者，以提高临床对该病的认识。

1 病例简介

患者，男，66岁，主因“尿色深黄、手指发绀20年”于2013-06-28入院。既往有高血压病史。患者20年前无诱因出现四肢末梢遇冷后发绀，伴尿色深黄、面色苍白、乏力，间断出现酱油色尿，无盗汗、消瘦、发热、关节肌肉疼痛、皮疹等。外院经“骨髓像、血常规、冷凝集试验”等检查诊断为“冷凝集素综合征”，给予激素治疗。后病情好转，自行停药。间断服用“中药”治疗，症状间断发作。3个月前出现消瘦、盗汗，无咳嗽、咳痰、腹痛、腹胀，外院血常规：白细胞计数(WBC)36×109/L，血红蛋白(Hb)86 g/L，血小板计数(PLT)123×109/L。

查体：血压150/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),中度贫血貌，无力体型，双手指末梢、耳垂等部位发绀。皮肤、黏膜未见黄染及出血点、皮疹，周身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，律齐，腹软，肝脾未触及，双下肢无水肿。

实验室检查：室温时静脉血有自凝现象。血常规：WBC 47×109/L，Hb 73 g/L，红细胞计数(RBC)2.1×1012/L，网织红细胞比例0.16，PLT 188×109/L。冷凝集试验效价>1∶128。抗人球蛋白(Coombs)试验：直接抗人球蛋白试验(+)，多特异性抗球蛋白试验(++)，抗IgG试验(-)，抗C3试验(+)，间接抗人球蛋白试验弱(+)。骨髓像：骨髓增生活跃，粒系和红系增生减低，淋巴系异常增生，以成熟小淋巴细胞为主，可见短绒毛(见图1)，大淋巴细胞少见，偶见幼淋巴细胞。巨核细胞形态规则，血小板散在可见，提示慢性淋巴细胞白血病可能。骨髓流式细胞学检测结果提示CD5(-)、CD10(-)成熟B淋巴细胞淋巴瘤/白血病。骨髓活检：骨髓有核细胞增生较活跃；可识别粒、红比例大致正常；粒系以偏成熟阶段细胞为主，未见原始细胞增多；红系以中晚幼红细胞为主，未见原始细胞增多；巨核细胞数量未见异常，以分叶核为主，部分胞体小，分叶少；淋巴细胞呈散在及小灶性分布，骨髓间质未见明显纤维化。免疫组化：CD5(+)，CD23(-)，CD3(-)，CD20结节及散在(+)，CD10(-)，CD43少部分(+)，CD56(-)，细胞周期蛋白(-)，CD138散在及小簇(+)，人末端脱氧核苷酸转移酶(-)，符合边缘区淋巴瘤(伴浆细胞分化)侵犯骨髓。血免疫固定电泳发现单克隆免疫球蛋白类型IgM-κ。乳酸脱氢酶528 U/L，高于参考值(125～247 U/L)。CD55、CD59、蔗糖溶血试验及血清酸化试验均阴性，自身抗体系列阴性。肝肾功能、空腹血糖正常。红细胞沉降率35 mm/1 h。胸及上腹部CT：右肺中下叶可见2个类圆形高密度结节，边界欠清，左肺纹理走行自然，肺野清晰，纵隔内未见肿大淋巴结，心脏形态、大小未见异常。腹部B超：脾脏16.5 cm×5.7 cm，内部回声均匀，脾门静脉内径0.9 cm。肝、胆、胰、双肾、腹膜后淋巴结未见明显异常。诊断：SMZL(伴浆细胞分化)Ⅳ期B组；冷凝集素综合征；高血压不足1级高危。

患者给予沙利度胺50 mg，口服1次/d;RCHOP-21方案(提前1 d利妥昔单抗600 mg，第1天环磷酰胺1.2 g、多柔比星80 mg和长春地辛4 mg，第1～5天泼尼松100 mg)化疗，并给予保护心肌、保护胃黏膜、保肝、水化等治疗。第1疗程结束后第7天，患者出现乏力、食欲差，白细胞计数下降，无发热、咳嗽等，给予口服中药及地榆升白片治疗，白细胞计数升高至正常。2周后给予RCHOP-21方案第2疗程化疗，患者未再出现乏力等症状。停止治疗2周后患者复查一般情况良好，无乏力、盗汗、食欲差等症状，体质量增加约2 kg。查体：面色红润，四肢末梢发绀明显减轻。血常规:WBC 7×109/L，Hb 125 g/L，RBC 4.0×1012/L，PLT 213×109/L，网织红细胞比例0.16。冷凝集试验效价为1∶128，提示溶血明显减轻。继续给予第3疗程RCHOP-21方案化疗。患者目前一般情况良好，四肢末梢偶有发凉及发绀，日常生活可自理。

图1 骨髓像检查结果示成熟淋巴细胞可见短绒毛(瑞氏染色，×100)

Figure 1 Mature lymphocytes with short downy shown in result of bone marrow examination

2 讨论

根据2000年WHO肿瘤分类及诊断标准定义[2]，SMZL是由小淋巴细胞形成的成熟B淋巴细胞肿瘤，肿瘤细胞包围并取代脾白髓生发中心，破坏滤泡套区并与边缘区融合。出现在外周血中的肿瘤细胞，称多毛淋巴细胞，是SMZL的特征性表现[3]，引起脾门淋巴结和骨髓受累。SMZL临床较为罕见，不足全部淋巴瘤的1%，发病年龄多在50岁以上，男女比例相当[4]。多数患者脾大，可伴有自身免疫性血小板减少、贫血。约1/3的患者出现少量单克隆蛋白，但高黏滞血症和γ球蛋白血症少见[1]。本例患者骨髓及外周血中淋巴细胞有明显短绒毛，支持SMZL的诊断。患者骨髓肿瘤细胞CD138散在及小簇(+)，血免疫固定电泳阳性，提示部分肿瘤细胞向浆细胞转化，与多种B细胞淋巴瘤的病理表现相同，特别是慢性B淋巴细胞白血病(B-CLL)和滤泡性淋巴瘤[2]。SMZL可引起单克隆免疫球蛋白血症，若单克隆球蛋白具有自身抗体或冷球蛋白活性，则导致自身免疫现象或冷球蛋白血症[1]。本例患者出现冷凝集素综合征时间较早，SMZL发展极缓慢。

SMZL即使累及骨髓，进展也极为缓慢。SMZL对治疗其他慢性淋巴细胞白血病有效的常规化疗药物不敏感，但RCHOP-21方案对SMZL合并的冷凝集素综合征有较好疗效。利妥昔单抗可直接与B淋巴细胞膜表面的CD20结合，通过补体介导的细胞毒作用，和抗体依赖的细胞毒作用抑制B细胞增殖并诱导其凋亡，同时干扰T细胞的活化以及调理作用，从而清除B细胞，抑制自身免疫抗体的产生[5-6]。另一方面，利妥昔单抗抗IgG分子与B淋巴细胞形成的免疫复合物能与单核细胞、巨噬细胞等表达Fcγ受体的效应细胞识别并结合，通过掩蔽效应，减少效应细胞对红细胞的破坏[7]。

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修回日期：2015-06-23)

(本文编辑：吴立波)

Splenic Marginal Zone Lymphoma With Cold-agglutination Syndrome as the First Manifestation:A Case Report

ZHAOLi-yun.

DepartmentofHematology，XingtaiPeople′sHospital，Xingtai054000,China

Cold-agglutination syndrome is chronic hemolytic anemia induced by autoreactive agglutination of red cells and cold-induced factors.The disease can be primary and secondary,and it is always secondary to malignant proliferation of B-lymphocyte.This article made a case report of a patient with splenic marginal zone lymphoma(SMZL) and cold-agglutination syndrome as the first manifestation.Abnormal dysplasia in lymph was noted in the myelography of the patient,with mainly mature and small lymphocytes,and short down was observed.The condition improved after three courses of treatment by RCHOP-21 regimen.

Lymphoma,B-Cell,marginal zone；Anemia,hemolytic,autoimmune

054000河北省邢台市人民医院血液科

赵丽云,054000河北省邢台市人民医院科室血液科；E-mail：datelili@163.com

R 733.4

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.23.027

2014-11-28；

赵丽云.以冷凝集素综合征为首发表现的脾边缘区淋巴瘤一例[J].中国全科医学，2015，18(23)：2860-2861.[www.chinagp.net]

Zhao LY.Splenic marginal zone lymphoma with cold-agglutination syndrome as the first manifestation:a case report[J].Chinese General Practice，2015，18(23)：2860-2861.