吉非替尼治疗非小细胞肺癌生存期长于6个月患者的预后影响因素分析
2015-02-27李烦繁陈振东
杨 扬 李烦繁 陈振东
·临床医学·
吉非替尼治疗非小细胞肺癌生存期长于6个月患者的预后影响因素分析
杨 扬 李烦繁 陈振东
目的 探讨吉非替尼治疗有效生存期≥6个月的NSCLC患者的预后影响因素。方法选取吉非替尼治疗有效≥6个月且临床资料完整的NSCLC 84例患者临床资料，分析其临床及治疗特征与总生存时间(OS)及无进展生存时间(PFS)的关系。结果患者年龄、就诊时卡氏评分(KPS)与OS及PFS呈正相关，就诊时症状个数与OS及PFS呈负相关。性别、吸烟史、病理类型、初诊时分期，治疗前生存时间与长期生存患者的PFS及OS相关性不大。结论年龄较大、就诊时KPS评分良好的NSCLC患者行吉非替尼口服治疗可能获得更长的OS和PFS，而就诊时症状个数较多者即使初始治疗有效，其OS和PFS也可能较短。
非小细胞肺癌;吉非替尼;靶向治疗
肺癌是最常见，也是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。近年的流行病学数据表明，我国男性和女性肺癌发病率均明显增长。预计到2025年，我国新发患者将达到每年100万。肺癌可大致分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC占80%～85%。在分子靶向药物问世以前，晚期NSCLC的主要治疗方式为化疗，但传统化疗现已进入瓶颈期，疗效难以进一步突破。随着分子靶向药物的问世，特别是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪胺酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI) EGFR-TKI的出现，为NSCLC患者提供了一种全新的治疗方法。第一个应用于NSCLC的EGFR-TKI药物吉非替尼自2005年3月在中国获批，已用于越来越多的中国NSCLC患者，其中不乏长期生存者，目前对于这类患者的预后相关因素报道较少。本文分析我院吉非替尼治疗有效≥6个月NSCLC的临床及治疗特点与总生存时间(overall survival,OS)、无进展生存时间(progression free survival,PFS)的关系，寻找长期生存患者的预后影响因素。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2006年9月1日至2013年11月30日本中心收治的吉非替尼治疗有效≥6个月且临床资料完整的NSCLC患者84例，其中男性21例(25%)，女性63例(75%)；年龄 44～86岁，平均(62.61±9.75)岁；腺癌58例(69%)，鳞癌17例(20%)，腺鳞癌5例(6%)，支气管肺泡癌4例(5%)；不吸烟者79例(94%)，吸烟者5例(6%)；初诊时分期为Ⅰ期4例(5%)，Ⅱ期17例(20%)，Ⅲ期10例(12%)，Ⅳ期53例(63%)；KPS评分为50～100分，中位数80分；就诊时无症状者2例(2%)，1个症状者16例(19%)，2个症状者37例(44%)，3个症状者29例(35%)。口服吉非替尼前曾使用过化疗药物的有46例，其中既往有效者17例(37%)，稳定7例(15%)，进展22例(48%)。吉非替尼治疗前生存时间为0～90个月，中位生存时间为3个月，其中90个月者为术后复发。全部患者随访时间为8.0～61.0个月，平均(26.23±12.08)个月。PFS范围为6～61个月，平均(19.85±12.16)个月，中位PFS时间为16个月。入组患者均经组织学或细胞学确诊，但是否检测EGFR-TKI突变情况不限。患者签署知情同意书。有可评价的肺部病灶，未行肺部病灶放疗。
1.2 治疗方法 吉非替尼250 mg/d，口服，直至由于不能耐受、疾病进展或死亡而停药。治疗期间不再接受针对肺部病灶及癌性胸腔积液的其他治疗。脑及骨转移病灶可酌情给予相应部位放疗。
1.3 评价及随访 按RECIST 1.1疗效评价标准[1]评价疗效。采用KPS评分标准评价患者生活质量。参考肺癌症状量表[2](lung cancer symptom scale,LCSS)的6个肺癌相关症状，评价患者就诊时症状(包括食欲、疲劳、咳嗽、呼吸困难、咯血和疼痛)的有无及多少。初始疗效评价在吉非替尼治疗后30 d和60 d各1次，以后每2个月1次，患者症状明显加重时可随时评价。使用CTCAE3.0[3](common terminology criteria for adverse events version 3.0)评价药物不良反应。随访截止时间为2013年11月30日。在随访截止时未进展或死亡的患者，及失访的患者以其最后一次肿瘤评价的日期计算。OS定义为：开始吉非替尼治疗至死亡或末次随访时间。PFS定义为：开始吉非替尼治疗至肿瘤进展的时间。不吸烟定义为：患者一生中吸烟支数少于100支。
1.4 统计学方法 应用SPSS 13.0软件对数据进行统计分析。影响因素为连续变量则用Pearson相关分析；如年龄、KPS、治疗前生存时间；有分层变量则用Spearman相关分析：性别、吸烟、就诊症状个数、病理、初始分期、化疗疗效。r值为相关系数，正值代表正相关，负值则代表负相关。r绝对值<0.3认为相关性较小，0.3
2 结果
2.1 患者临床特点、治疗特点与OS的关系 将患者就诊时年龄、KPS评分与其OS进行相关性分析,分别得出r=0.60,P=0.00；r=0.70,P=0.00。r为正值，且其绝对值位于0.3～0.8之间，P<0.01，认为年龄、KPS评分与其OS呈正相关。就诊时症状个数与OS相关系数r=-0.92,P=0.00，r为负值，且其绝对值>0.8，P<0.01，认为就诊时症状个数与OS显著负相关。性别、吸烟史、病理类型、初诊时分期、治疗前生存时间与OS相关性分析均得出r绝对值<0.3,P>0.05，认为其无明显相关性详见表1。
表1 患者临床特点、治疗特点与OS相关性分析
2.2 患者临床特点、治疗特点与PFS的关系 将患者就诊时年龄、KPS评分与其PFS进行相关性分析,分别得出r=0.34,P=0.00；r=0.45,P=0.00。r为正值，且其绝对值位于0.3～0.8之间，P<0.01，认为年龄、KPS评分与其PFS呈正相关。就诊时症状个数与PFS相关系数r=-0.67,P=0.00，r为负值，且其绝对值位于0.3～0.8之间，P<0.01，认为就诊时症状个数与PFS负相关。性别、吸烟史、病理类型、初诊时分期、治疗前生存时间与PFS相关性分析均得出r的绝对值小于0.3,P>0.05，认为其无明显相关性详见表2。
表2 患者临床特点、治疗特点与PFS相关性分析
2.3 不良反应 本研究中，患者长期口服吉非替尼显示了良好的耐受性，84例患者均未发现明显血液学毒性，不良反应多为Ⅰ～Ⅱ级。仅有1例因肺纤维化导致药物相关死亡，余无严重不良事件。与既往报道一致[4]。不良反应中皮疹的发生率最高，达81%(68/84)。出现时间多在服药1个月内，可随服药时间的延长而减轻，但多反复出现，大多数患者可耐受，经暂停药物及对症处理后亦可有所好转。消化道不良反应发生率为41%(34/84)。其他少见的不良反应有甲沟炎18.0%(15/84)、脱发4%(3/84)、言语和动作迟缓及记忆力下降4%(3/84)、手足皲裂10%(8/84)、腓肠肌痉挛1%(1/84)、难以解释的日渐衰竭2%(2/84)等。值得注意的是有3位患者出现了不同程度的脑功能退化，严重者可至痴呆。
3 讨论
对于NSCLC患者，在分子靶向药物问世前，常使用手术、化疗和放疗的综合治疗以期提高局部控制率和治疗反应率，但预后却不理想，患者5年生存率不到15%。近10余年，EGFR-TKI的研究已经取得很多具有里程碑意义的结果。2005年国际大型随机对照多中心Ⅲ期的 Iressa survival evaluation in lung cancer (ISEL)研究[5]结果公布，发现了吉非替尼治疗的“优势人群”，即亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者。Ando等[6]回顾了84个中心的1 976例NSCLC患者，发现吉非替尼治疗有效的预测因素为女性、不吸烟、腺癌、转移性疾病和良好的体力状态。但近年来一些研究显示，吉非替尼治疗NSCLC长期生存患者其预后预测指标似乎有所不同。戴玲等[7]通过分析80例吉非替尼治疗有效时间长于6个月的晚期NSCLC患者的预后因素，认为年龄、骨转移、更早的分期显示出更长的PFS，而性别、病理类型、吸烟、除骨以外的转移部位、初治或复治等因素则与吉非替尼治疗长期获益患者的PFS无关。故吉非替尼治疗的临床有效预测指标是否就是长期生存的预后预测指标尚需更多临床数据验证。
有报道[8]，肺癌患者随着年龄的增加，生存率会有所降低，50岁以下患者的5年、10年生存率分别为16%和10%，而70岁以上者则分别为12%和5%。这一结果可能与不同年龄段的预期生存及体能状态不同有关。本研究结果显示，随着年龄的增长，口服吉非替尼长期生存患者的PFS及OS均有改善。本研究并未要求进行EGFR基因检测，属非选择人群，所得结果与2010年Lie等[9]发表的类似研究结果相似。这可能与老年人群中EGFR的突变比例更高有关[10]。本组中纳入均为吉非替尼治疗有效生存在6个月以上者，且女性，非吸烟患者较多，亦可能会对结果产生一定的影响。不少老年人，在就诊时有多种合并症，无法耐受化疗，此时选择不良反应较少，耐受性良好的吉非替尼治疗，应为明智之选，非必要时，特别是病理取材可行性差时，不必过分追求EGFR基因检测。
本研究结果显示，口服吉非替尼长期生存患者的PFS及OS均与就诊时症状的个数呈负相关，而与KPS评分成正相关。可能是因为症状较多，KPS评分较差的患者，其体能及一般情况较差，预期生存本就较差，对治疗的耐受性也较差。体能状态是一种评价患者活动功能和自理水平的方法，已被证明在肿瘤患者中是决定预后的重要因素之一。与传统化疗不同，靶向药物使用时，对患者的体能状态不做限制。但本研究观察到，对于KPS差的患者，使用吉非替尼治疗即使初始有效，其长期生存仍不如KPS评分良好、就诊时症状个数较少者。但目前尚未有大规模的临床试验探讨使用靶向药物的患者体能状态与疗效及长期生存的预测关系。本研究亦观察到对于那些主要由恶性胸腔积液引起的低体能状态及症状者，其吉非替尼治疗后无论是OS还是PFS均不比无恶性胸腔积液者差，甚至更好些，但由于本组病例数有限，结果无统计学意义。这点与Wu等[11]的研究结果相类似，这可能是由于肺癌患者恶性胸腔积液中EGFR的突变率较高有关[12]，对TKI治疗反应较好有关。
本研究还发现，长期生存患者的PFS及OS与性别、吸烟史、病理类型、初诊时分期，治疗前生存时间等因素相关性不大。一项纳入1 698例接受吉非替尼治疗的晚期NSCLC研究[13]也有类似发现：130例吉非替尼治疗后缓解期大于6个月患者的PFS与年龄、性别、病理类型、吸烟及吉非替尼给药时机无关。一些早前的研究[14]显示，能够在肿瘤进展时持续接受进一步化疗的患者似乎比接受较少线数化疗的患者能够获得更长的生存，无论是单因素还是多因素分析，既往接受化疗方案多的患者都具有较明显的生存优势。可能是因为既往能够接受更多方案及疗程化疗的患者，预示其具有更好的体能状态及一般情况，从而影响预后。这点可能与平时临床中所见分期影响预后相似。临床实践中也确实观察到既往化疗有效的患者，往往进展后再使用吉非替尼治疗有效的可能性似乎更大一些，但本研究中并未发现既往化疗疗效与长期生存者预后的关系，也未发现初始分期与OS及PFS未发现明显相关性，可能与收集资料时选择的是初诊时分期，并非口服吉非替尼前分期，同时样本资料数较少有关。
总之，年龄较大、就诊时KPS评分良好的NSCLC患者行吉非替尼口服治疗可能获得更长的OS和PFS，而就诊时症状个数较多者即使初始治疗有效，其OS和PFS也可能较短。而口服吉非替尼长期生存的NSCLC患者的PFS及OS与性别、吸烟史、病理类型、初诊时分期，治疗前生存时间等因素相关性不大。
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(2014-11-29收稿 2015-01-22修回)
Analysis of prognostic factors in NSCLC patients treated with gefitinib for more than 6 months
YangYang,LiFanfan,ChenZhendong
CenterofNeoplasm,theSecondAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230601,China
Objective To explore the prognostic factors in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with gefitinib for more than 6 months.Methods64 cases of NSCLC patients treated with gefitinib, which had complete clinical data of more than 6 months, were enrolled in the study. And the relationship between their clinical and therapeutic characteristics and their overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) were analyzed.ResultsAge and Karnofky performance scale (KPS) scores of all patients were positively correlated with their OS and PFS periods, but the number of symptoms was in negative correlation with the OS and PFS. Gender, smoking history, pathological type, initial stage, survival time before gefitinib treatment of long-term survival patients had no significant relationship with their OS and PFS periods.ConclusionThe NSCLC patients with older age or higher KPS score may get longer OS and PFS periods when treated with gefitinib orally. On the contrary, the NSCLC patients with more symptoms would get shorter OS and PFS periods, even if the gefitinib treatment being effective at the beginning.
non-small cell lung cancer; Gefitinib; Targeted therapy
国家自然科学基金项目(批准号：81402427)
230601 合肥 安徽医科大学第二附属医院肿瘤中心
10.3969/j.issn.1000-0399.2015.02.004
