心脏性猝死相关疾病抗心律失常药物的应用与进展

林春锦 郑炜平 李峰 江芸 肖建敏 林开阳

心脏性猝死相关疾病抗心律失常药物的应用与进展

林春锦 郑炜平 李峰 江芸 肖建敏 林开阳

心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是心血管病的严重并发症，遗传性原发性心律失常综合征和急性冠脉综合征是SCD的两大主要病因。抗心律失常药物在临床上应用已经有近百年的历史，无论是在SCD相关疾病急性期的抢救还是在后续的治疗和预防上，抗心律失常药物都是基础的治疗措施。随着循证医学的发展，抗心律失常药物在应用指征、使用方法上都有所改变，同时新兴抗心律失常药物的研发和应用为这一领域带来新的方向与热点，现对SCD相关疾病抗心律失常药物的应用与进展做简要阐述。

心脏性猝死；心律失常；抗心律失常药物；临床治疗

心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指由于心脏原因导致的突然的、不可预期的死亡，常发生于出现症状后1 h内[1]。遗传性原发性心律失常综合征和急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)是SCD的两大主要病因。近20年来射频消融和植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)的应用和发展大大降低了SCD的发生率，但并不能降低部分SCD相关疾病的死亡率[2]，即使已被证实能从射频消融或植入ICD治疗获益的SCD相关疾病仍需考虑风险收益、干预指征、术后复发等问题，同时对于部分心律失常即使安置ICD后仍要终身服用抗心律失常药物。因此无论是在SCD相关疾病急性期的抢救还是在后续的治疗和预防上，抗心律失常药物仍然是基础的治疗措施。

抗心律失常药物在临床上应用已经有近百年的历史，近年，随着循证医学的发展，部分经典抗心律失常药物在应用指征、使用方法上都有所改变，同时新兴抗心律失常药物的研发和应用为这一领域带来新的方向和热点。抗心律失常药物的应用犹如钢丝上的舞蹈，需要临床工作者在理论与循证、风险与收益、预防与治疗、对症与对因上寻找一个最佳的平衡点。

1 抗心律失常的药物分类与进展

目前，临床上广泛使用的抗心律失常药物分类法是改良的Vaughan Willians分类法[3]，根据药物不同的电生理作用分为4类(表1)。抗心律失常药物的作用往往不是单一的，如胺碘酮可同时具备Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药物的作用[4]。临床上很多具有抗心律失常作用的新老药物未能在这个分类法当中归类，如伊伐布雷定、维纳卡兰、腺苷、地高辛等。1991年国外心律失常专家在意大利西西里岛制定了一个新的分类，称为“西西里岛分类(Sicilian Gambit)”，并在随后的10年多次予以修正[5-6]，该分类描述了受体特点、离子通道、临床效应、心电图特征，可根据心律失常不同的分子靶点、易损参数选用相应的药物，该分类法较为全面，同时有助于理解抗心律失常药物的作用机制，但由于过于复杂，在实际应用中有很大的难度，临床上仍习惯使用Vaughan Willians分类。下面对这4类抗心律失常药物近年应用和进展做简要回顾。

表1 抗心律失常药物分类Tab.1 Classification of anti arrhythmia drugs

注：离子流简称(正文同此)ⅠNa：快钠内流；ⅠNa-S：慢钠内流；ⅠK：延迟整流性外向钾流；ⅠKr、ⅠKs分别代表快速、缓慢延迟整流性钾流；Ⅰto：瞬间外向钾流；ⅠCa-L：L型钙电流；β、M2分别代表肾上腺素能β受体和毒蕈碱受体。表中()为正在研制的新药。*有人将莫雷西嗪列入Ⅰb类。表内+表示作用强度。引自：中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 抗心律失常药物治疗建议[J]. 中华心血管病杂志. 2001, 29(6): 323-336.

1.1 Ⅰ类抗心律失常药物

20世纪70～80年代Ⅰ类抗心律失常药物曾在临床上广泛使用，尤其是在与SCD相关的室性心律失常的治疗上。随着20世纪90年代初CAST Ⅰ、CAST Ⅱ、Moricizine等研究结果的公布，发现 Ⅰ 类抗心律失常药物虽然可以显著减少心律失常发生率，但全因死亡率反而明显升高[7-9]，Ⅰ 类抗心律失常药物研发和使用都受到明显影响,近年几乎没有新的 Ⅰ 类抗心律失常药物研发。在临床应用上，Ⅰa类抗心律失常药物在我国已很少使用，Ⅰb 类抗心律失常药物中的利多卡因常被应用于ACS室性心律失常治疗，目前国内外最新的ST段抬高型心肌梗死诊治指南不再推荐使用利多卡因预防室性心律失常[10-11]。Ⅰc类抗心律失常药物如普罗帕酮(心律平)，既往在室上性心律失常和室性心律失常的急诊抢救当中较为常用，但由于其禁用或慎用于伴有器质性心脏病的患者，近年临床使用也逐渐减少。值得注意的是既往对Ⅰ 类抗心律失常药物循证研究多是针对心梗、急性心衰等病例的对照研究，并没有循证学证据证明单纯心律失常时使用该类药物会明显增加死亡率。对于CAST等研究的不恰当解读，使我们在 Ⅰ 类抗心律失常药物的使用上显得过于谨慎。实际上奎尼丁、氟卡尼、普鲁卡因胺等药物在遗传性心律失常中疗效确切、安全性较好，仍被相关指南推荐使用[2, 12-13]。

1.2 Ⅱ类抗心律失常药物

Ⅱ类抗心律失常药物通过竞争性、可逆性地与β受体结合，拮抗β受体生物学效应，在心血管系统主要表现为心率下降、传导减慢、心肌收缩力减弱。β受体阻滞剂是治疗高血压、冠心病、心衰、心律失常的重要药物，依据不同的生物学特性可分为长效和短效、选择性和非选择性、水溶性和脂溶性。早期由于对β受体阻滞剂负性肌力的顾虑，认为其不适合在心衰中使用，但众多循证学研究表明β受体阻滞剂具有急性药理作用和长期治疗作用两种截然不同的生物学效应，目前在慢性心衰中β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂已成为公认的“金三角”组合[14]，显著提高心衰患者远期生存率。MERIT-HF亚组研究提示β受体阻滞剂在心衰治疗中可显著降低SCD发生率达41%～43%[15]。在冠心病治疗领域，β受体阻滞剂是稳定性冠心病治疗的基石，明显降低急性心梗发生率及SCD发生率。ISIS-1、TIMI-Ⅱ、GUSTO-Ⅰ等大型临床研究均证实β受体阻滞剂可降低心梗急性期SCD，提高远期生存率[16-18]。我国COMMIT/CCS-2研究[19]表明要使β受体阻滞剂在急性心梗达到最大收益必须严格掌握适应证。目前国内外心梗指南均强调应在没有使用禁忌证的情况下尽早使用β受体阻滞剂。在抗心律失常方面，β受体阻滞剂对窦速、房扑、房颤的心室率控制，室性早搏的控制均有不错的疗效，同时也是多种遗传性心律失常综合征如长QT综合征(long QT interval syndrome, LQTS)、儿茶酚胺敏感性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia ,CPVT)预防SCD的一线用药[2]。近年β受体阻滞剂的地位逐渐为循证医学和临床实践所肯定，此类药物是唯一能降低心脏性猝死及总死亡率的抗心律失常药物[20]。

1.3 Ⅲ类抗心律失常药物

第1代的 Ⅲ 类抗心律失常药物在20世纪50年代研发之初是作为抗心绞痛和降压药物使用的，后发现其有明显的抗心律失常作用而逐渐在该领域得到应用。CAST研究之后 Ⅲ 类抗心律失常药物成为研发的重点，Ⅲ 类抗心律失常药物主要是Ikr、Iks通道阻滞剂，延长心肌动作电位时程(action potential duration，APD)及有效不应期 (effective refractory period，ERP), 有效地终止各种微折返,因此能有效地防颤和抗颤[21]。第1代Ⅲ类抗心律失常药物以胺碘酮和索他洛尔为代表，CAMIAT、EMIAT研究证实胺碘酮安全性较Ⅰ类药物好[22-23]，目前已作为急性心梗治疗室性心律失常的一线用药[10-11]。同时，在静脉使用胺碘酮后可明显提高房颤、室速、室颤电复律的成功率。但该类药物仍然有很多不良反应，如引起尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointes,TdP)、肝功能损害、甲状腺功能损害、肺纤维化、传导阻滞、负性肌力作用，所以对于QT间期较长、低钾血症、严重窦性心动过缓、房室阻滞、明显心衰或低血压等患者要慎用。第2代Ⅲ类抗心律失常药物为特异性Ikr通道阻滞剂，以多非利特、伊布利特为代表，其对心房的选择性更高，对于房颤尤其是房扑的转复率要明显高于第1代药物，但其导致TdP的发生率也较高。第3代Ⅲ类抗心律失常药物为多通道阻滞剂，除阻滞Ikr、Iks通道外，不同种类药物对Ito、INa、ICa-L通道和β受体有一定阻滞作用。代表药物有阿齐利特、替地沙米、决奈达隆等。决奈达隆虽然在房颤转复率上不如胺碘酮，但其安全性高于胺碘酮[24]，2010年欧洲房颤指南和2011美国房颤指南推荐作为无器质性心脏病房颤的一线用药[25-26]，但由于PALLAS等研究结果显示，对于心衰较严重的患者决奈达隆存在增加心血管死亡率的风险[27]，指南也明确指出心衰患者不建议使用。

1.4 Ⅳ类抗心律失常药物

钙离子拮抗剂分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类，Ⅳ类抗心律失常药物一般是指非二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要阻断ICa-T通道，可抑制窦房结和房室结自律性，减慢传导，代表药物有维拉帕米、地尔硫卓。钙离子拮抗剂一般作为室上性心律失常二线用药，在Ⅲ类抗心律失常药物无效时使用，但预激并房颤患者禁用，因其抑制房室结传导，使冲动更易于经旁路下传而诱发室颤。对于有哮喘、糖代谢异常等病史的房颤患者，在不能耐β受体阻滞剂的情况下可考虑改用维拉帕米控制心室率。某些遗传性心律失常如LQTS，如无法耐受β受体阻滞剂，可考虑予以维拉帕米治疗[2]。钙离子拮抗剂一般不用于室性心动过速治疗，但对于左后分支折返型室性心动过速(又称维拉帕米敏感性室速)，维拉帕米有很好的复律效果[28]。

2 抗心律失常药物在原发性心律失常综合征中的应用

原发性心律失常综合征是由遗传性心脏离子通道病和遗传性心肌病引起的心律失常，常表现为不明原因晕厥，严重时引起SCD。遗传性心脏离子通道病包括早复极综合征(early repolarization syndrome，ERS)、Brugada综合征、LQTS、短QT综合征(short QT interval syndrome ，SQTS)、CPVT等。遗传性心肌病包括致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)、肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)和扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)等。对于有指征和有条件的部分遗传性心律失常综合征患者，可通过植入ICD预防SCD，但药物治疗仍然是遗传性心脏离子通道病重要的治疗措施。

2.1 ERS

ERS是指心电图上有早复极波表现特征，并出现室速(VT)、室颤(VF)导致晕厥或猝死的一组综合征。既往曾认为ERS是一种良性综合征，近年研究发现ERS患者SCD发生率要明显高于健康对照组[29-30]。对于无条件植入ICD的ERS患者，口服奎尼丁是最有效的预防VT/VF的方法，对于已经植入ICD的ERS患者奎尼丁治疗仍可进一步降低SCD。ERS在VT/VF发作时可予电复律，静脉使用异丙肾上腺素将心率维持在一个较高水平是抑制急性期电风暴的关键。

2.2 Burgada综合征

Brugada综合征是心电图上表现为右束支阻滞及V1～V3导联ST段抬高为特征,易并发室性心律失常而致SCD的一种原发性遗传性心律失常病。目前被认为最为有效的预防SCD的治疗方式是植入ICD，对于植入ICD并且有多次放电的患者，建议加用奎尼丁治疗，也可考虑胺碘酮、β受体阻滞剂[31]；对于无条件安置ICD患者，建议口服奎尼丁治疗。异丙肾上腺素可增加ICa-L通道钙离子内流，对治疗Burgada综合征电风暴有效。

2.3 遗传性LQTS

遗传性LQTS是以心电图QT延长、T波异常、易产生室性心律失常，尤其是TdP，临床上反复发作性晕厥及猝死为特征的遗传性心脏病。β受体阻滞剂是LQTS的基础治疗药物，需根据患者情况调整至最大耐受剂量并避免突然停药。首选普萘洛尔，对于有哮喘的患者优先使用心脏选择性高的β受体阻滞剂如美托洛尔。如对β受体阻滞剂不敏感，可考虑使用 Ⅰ 类药物美西律、氟卡尼或Ⅲ类药物雷诺嗪[13]。胺碘酮可进一步引起QT间期延长，诱发SCD，禁用于LQTS。异丙肾上腺素可用于获得性QT延长和心动过缓所致的TdP，但不用于遗传性LQTS所致的TdP，对于高危患者建议植入ICD预防SCD。

2.4 特发性SQT

特发性SQT是以心电图QT间期异常缩短为主要特征，可导致房性或室性心律失常以及SCD的一类遗传性心律失常综合征。对于诊断明确且发生过晕厥或其家族成员中发生过SCD的SQT患者，建议植入ICD，无症状的SQT首先考虑药物治疗[2]。奎尼丁可延长QT间期，对于SQT尤其是Ⅰ型SQT有效，索他洛尔对于SQT有一定治疗效果，治疗期间应注意监测QTc[32]。该类疾病目前全世界英文期刊报道仅60余例，抗心律失常药物治疗系统评价依据尚不充足。

2.5 CPVT

CPVT是一种静息心电图正常，运动或情绪激动可诱发双向性室性心动过速(bidirectional ventricular tachycardia，BVT)或多形性室性心动过速(polymorphous ventricular tachycardia,PVT)，可自行恢复抑或恶化为室颤导致晕厥和猝死为特征的遗传性心律失常病。β受体阻滞剂是预防SCD的一线用药，纳多洛尔效果较好，也可考虑普萘洛尔和美托洛尔。近年研究发现单独使用维拉帕米或在β受体阻滞剂基础上联用维拉帕米可降低SCD，但长期获益还有争议[2]。有报道发现Ⅰc类药物氟卡尼有较好的治疗效果[33]，对于室速反复发作的CPVT患者还可考虑联用β受体阻滞剂和氟卡尼。异丙肾上腺素禁用于CPVT。ICD植入对于CPVT是否获益存在争论，因不恰当放电引起疼痛可刺激体内儿茶酚胺分泌诱发心律失常[34]，目前推荐在优化药物治疗无效且无法行左交感神经离断术的患者可考虑植入ICD。

2.6 ARVC

ARVC是一种主要累及右室的心肌疾病(部分病例可累计室间隔和左室)，其特征是起源于右室的室性心动过速、猝死，晚期表现为心力衰竭。β受体阻滞剂在降低ARVC患者SCD发生率及心衰的防治上都有明确的效果。在有VT发作的ARVC患者推荐使用；同时，在植入ICD的患者中如无禁忌证应继续使用β受体阻滞剂辅助治疗，对没有VT发作的ARVC是否使用β-受体阻滞剂尚有争议，但不建议使用其他抗心律失常药物[35]。

3 抗心律失常药物在ACS和预激并房颤中的应用

3.1 ACS

ACS是冠状动脉内不稳定性斑块破裂引起血栓形成而导致的心脏急性严重缺血综合征，包括ST段抬高和非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。约70%～80%的SCD是由ACS引起的[36]。经皮冠状动脉介入(PCI)治疗、抗栓治疗的进展大大降低ACS的SCD发生率，心律失常的防治尤其是发病48 h内的VT/VF的防治有助于进一步降低SCD。心肌内微折返是ACS的VT/VF的主要机制，发病原因与心肌缺血、电解质紊乱、心衰、交感兴奋等多因素有关。除了积极的血运重建、抗栓、稳定斑块，合理的抗心律失常药物治疗也是防治SCD的关键。早期的室早的lown分型在SCD中是否有预警价值目前尚有争论。对于无症状室性早搏、加速性室性自主心律、非持续性室速(持续时间<30 s)一般不需要使用抗心律失常药物[11]。对于VT/VF伴有血流动力学障碍，电复律是首选治疗措施。在抗心律失常药物的选择方面，CAST研究发现Ⅰa类和Ⅰc类药物可降低心梗后室性心律失常发生率，但却提高了全因死亡率。目前，Ⅰa类和 Ⅰc类已基本不用于ACS并发心律失常的治疗，近年的相关指南也不推荐利多卡因用于预防VT/VF[10]。近年ACS相关指南多推荐予以胺碘酮治疗室性心律失常，同时静脉使用胺碘酮也有助于提高电复律的成功率。心梗后早期使用β受体阻滞剂可以明显降低近期SCD发生率，提高远期生存率，其收益不仅仅来自于减少VT/VF发生率还与降低心肌氧耗，减少心肌缺血面积，提高室颤阈值等多因素有关，推荐所有心梗后患者早期使用β受体阻滞剂，除非患者有急性心衰、支气管哮喘、房室阻滞等禁忌证[11]。

3.2 预激综合征并房颤

预激综合征是指在房室之间存在旁路,心电图可见预激图形，临床上有房室折返性心动过速发作的一组综合征。预激综合征的患病率约为0.1%～0.3%，约15%预激综合征合并房颤[37]。预激综合征合并房颤主要表现为房室结下传型、旁道及房室结竞争性下传型，后者由于旁道不应期短，没有生理性延迟，房颤冲动可迅速下传导致快速心室率，诱发室颤引起SCD。射频消融是根治预激综合征合并房颤的主要手段，在没有条件行射频消融的患者首先考虑电复律。预激综合征并房颤的药物治疗方案国内外相关指南不完全一致。相关指南或共识比较一致推荐的可用于预激综合征合并房颤使用的复律药物有伊布利特、普鲁卡因胺、氟卡尼，但目前国内很多医院没有配备这三种药物；不推荐使用的药物有β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、腺苷、洋地黄类药物，这些药物可抑制房室结下传，使得心房冲动更易于通过旁道下传诱发室颤；有分歧的药物有普罗帕酮、胺碘酮，我国房颤指南中普罗帕酮可用于预激综合征合并房颤复律，但该药缺乏获益的循证学依据，且慎用于器质性心脏病和心衰患者，故欧美指南未做推荐，胺碘酮在我国和欧洲相关的指南当中可用于预激综合征合并房颤的复律[38-39]，但美国2014AHA/ACC/HRS房颤指南考虑胺碘酮对预激综合征合并房颤可能有害，不推荐使用[40]。鉴于上述情况，临床实践中不使用各指南意见比较一致的明确禁用或不推荐的药物，有条件尽量首选目前推荐意见比较一致的药物，对于目前尚有争议的药物要在指南的框架上结合实际条件权衡利弊后选用。

抗心律失常药物治疗是预防SCD的重要手段，随着抗心律失常药物不断研究和发展将有更多的新型抗心律失常药物进入该领域。抗心律失常药物治疗的风险和收益并存，几乎所有抗心律失常药物都有致心律失常风险和负性肌力的作用，所以严格把握治疗适应证和治疗方案的个体化是关键。同时我们也应该意识到部分致SCD的遗传性离子通道病发病率低，其治疗药物属于孤儿药物，在我国几乎没有生产和引进，甚至部分被国外广泛认可的如奎尼丁、普鲁卡因胺、氟卡尼等治疗遗传性心律失常的一线药物在国内也很难得到。我国人口众多，冠心病、房颤的发病率逐年升高，遗传性心律失常虽然发病率低但总数庞大，SCD相关疾病的药物治疗领域还有很多问题亟待解决，需要广大临床工作者共同努力。

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(本文编辑：郭欣)

读者·作者·编者

致谢2015年审稿专家

2015年《实用心电学杂志》稿源稳定增加，载文质量大幅提高，这与各位专家在百忙之中为我刊审阅稿件，严把稿件质量关是密不可分的。在此，《实用心电学杂志》编辑部向各位审稿专家致以最诚挚的感谢！同时，也希望在新的年度继续得到各位专家的支持。以下为2015年度的审稿专家名单(按姓氏拼音首字母为序)：

蔡卫勋 车建国 陈蒙华 陈 明 陈守强

储 伟 丛洪良 邸成业 董剑廷 董能斌

范咏梅 范郑周 付 强 葛利军 耿黎明

耿旭红 谷云飞 韩卫星 何方田 侯月梅

胡莉华 胡桃红 胡伟国 胡喜田 黄 焰

贾邢倩 蒋祖勋 景永明 雷新军 李春雨

李桂侠 李厚荣 李世锋 李兴杰 李 易

李中健 刘 刚 刘 鸣 刘 彤 刘 霞

卢喜烈 路永平 吕聪敏 罗昭林 马建群

聂 磊 牛向东 潘二明 潘 闽 潘运萍

齐洪涛 沈仲元 石铭宇 宋 波 宋金萍

谈剑诚 汤圣兴 王德国 王凤秀 王福军

王红宇 王宏治 王如兴 吴岳平 熊艳霞

徐金义 许 静 许祥林 严金川 杨丽兰

杨 萍 叶沈锋 易 忠 袁晓静 张 波

张 琴 张树龙 张永庆 张兆国 赵 玲

郑流波 郑炜平 郑新权 钟杭美 周从义

(本刊编辑部)

Application and Development of antiarrhythmic drugs in sudden cardiac death related diseases

LinChun-jin，ZhengWei-ping，LiFeng,JiangYun，XiaoJian-min,LinKai-yang(Provincial Clinical Medical College of Fujian Medical University，Emergency Center of Fujian Province，Department of Electrocardiogram，Fujian Provincial Hospital，Fuzhou Fujian 350001，China)

Sudden cardiac death (SCD) is a serious complication of cardiovascular disease.Primary inherited arrhythmia syndrome and acute coronary syndrome are the two major causes of SCD .Antiarrhythmic drugs have been used in clinical application for nearly a hundred years. Both in the rescue and subsequent treatment and prevention of SCD related diseases,the antiarrhythmic drugs are still the basic treatment measures. With the development of evidence-based medicine, anti-arrhythmic drugs have been changed in indications and instructions. Meanwhile research and development and application of new antiarrhythmic drugs in this area have brought new directions and focuses. This article describes the application and progress of the antiarrhythmic drugs for the SCD diseases.

sudden cardiac death; arrhythmia; antiarrhythmic drugs; clinical treatment

国家临床重点专科建设项目(急诊医学2012)；福建省自然科学基金资助项目(2010J01127)

350001 福建 福州，福建医科大学省立临床医学院，福建省急诊中心，福建省立医院心电图室

林春锦，主治医师，主要从事心血管内科及无创电生理检查。

郑炜平， E-mail：sycdxy66@163.com

R540.4

A

2095-9354(2015)06-0391-07

10.13308/j.issn.2095-9354.2015.06.002

2015-10-28)