儿童视网膜母细胞瘤个体化综合治疗的临床分析

王　军，孙岩峰，苗丽霞，袁海莲，李彦珊，刘红艳，刘秋玲

100039北京，武警总医院儿科

儿童视网膜母细胞瘤个体化综合治疗的临床分析

王军，孙岩峰，苗丽霞，袁海莲，李彦珊，刘红艳，刘秋玲

100039北京，武警总医院儿科

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)是婴幼儿最常见的眼内原发恶性肿瘤，约占儿童全部恶性肿瘤的4%，严重危害患儿的视力及生命。近年来，针对RB不同临床分期联合化疗、局部治疗(激光、冷冻等)、手术和细胞免疫治疗等综合治疗已成为一线治疗[1]，实现新的治疗目标，即挽救生命、保留眼球、保存有效视力。根据RB患儿的个体情况有所选择地采取合理的综合治疗，以便达到治疗目标，被称为个体化综合治疗[2]。本研究回顾性分析59例(75只患眼)RB患儿临床资料，探讨RB患儿的个体化综合治疗的疗效和存在的问题。

1对象与方法

1.1对象选择2011-01至2012-12我科收治的59例(75只患眼)经临床诊断[3]和(或)病理诊断为RB的患儿临床资料进行分析。其中，男36例(61%)，女23例(39%)；最小发病年龄1个月，最大发病年龄6岁；单眼患病41例(69%)，双眼患病18例(31%)。常见首发症状：白瞳症35例(60%)，斜视12例(20%)，结膜充血6例(10%)，视力下降3例(5%)，眼突3例(5%)。

1.2临床分期局限于眼球内的肿瘤依据国际视网膜母细胞瘤分期(International Intraocular retinoblastoma classification，IIRC)分为A～E期[4]；病理诊断肿瘤侵犯眼球外(筛板或视神经)，眼眶增强CT和头颅MRI显示肿瘤侵犯眼球外，脑脊液检查、骨髓细胞学检查、全身骨扫描提示远处器官和组织受累者为眼外期。眼内期A～C期为早期RB，眼内期D～E期为中期RB，眼外期为晚期RB。本组中，单眼发病占69.5%(41/59)，其中眼内期31例，眼外期10例；双眼发病占30.5%(18/59)，其中眼内期17例，眼外期1例。75只患眼中：A期1例，B期1例，C期8例，D期25例，E期29例，眼外期11例。

1.3治疗方法治疗前、后由我科行全身评估，包括血、尿、便常规，神经烯醇化酶和肝、肾功能；监测听力，眼部B超和眼眶增强CT，脑脊液、头颅、骨髓、骨骼是否有肿瘤侵犯。眼科行危险度评估，包括眼底检查和眼底照相。依据患儿全身情况和临床分期，制定个体化治疗方案(表1、表2)。化疗采取VEC方案：长春新碱1.5 mg/m2静脉注射，第1天；卡铂560 mg/m2静脉滴入，第1天；依托泊苷150 mg/m2静脉滴入，第1、3天；每3周为一疗程。

表1　儿童视网膜母细胞瘤41例单眼治疗方案

表2　儿童视网膜母细胞瘤18例双眼治疗方案

1.4随访每例患儿建立随访档案，治疗终止第1年前期每1个月复查1次，连续3次；后每3个月复查1次，连续3次；第2年每6个月复查1次，连续3次，逐步延长复查时间。复查内容包括眼底检查、眼眶增强CT、头颅MRI；全身评估包括肝、肾功能、神经烯醇化酶、听力监测、脑脊液、骨髓、骨骼等。本组患儿现已随诊满3年。

1.5统计学处理采用SPSS 16.0 软件分析，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1生存率59例中死亡11例，其中D期死亡1例，E期死亡4例，眼外期死亡6例；眼内期生存率为90%(43/48)，其中眼内期A～D期生存率为95%(18/19)，眼内期E期生存率为86%(25/29)，两者比较，差异无统计学意义；眼外期生存率为45%(5/11)，总生存率为81%(48/59)。眼内期、眼外期和总的生存率两两比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2保眼率75只患眼中，保眼成功31例，眼球摘除44例，总的保眼率为41.3%；其中A、B、C期的保眼率为100%，D期的保眼率为68%(17/25)，E期的保眼率为13.8%(4/29)，三者比较，差异有统计学意义(P<0.05)；2例眼外期RB患儿因肿瘤巨大无法行手术治疗，9例眼外期成功手术切除肿瘤，手术切除率为82%。

3讨论

RB是原发于视网膜的恶性肿瘤，其发病无性别、种族、地区差异，89%好发于5岁以下的婴幼儿，有家族遗传史者发病年龄更早。在发达国家，由于早期筛查、早期诊断，以及化疗、局部治疗等综合治疗的应用，生存率达到95%，90%以上的患儿能够拥有至少一只具有正常功能的眼睛，而全世界的RB患儿平均生存率仅为50%[5]。Shields等[6]大样本临床分析显示，单眼RB的眼摘率从20世纪70年代的96%下降至80年代的75%。在RB治疗过程中，针对患儿病情的不同而选择适宜的治疗方案，减少不同治疗方案对患儿所带来的不良反应,达到新的治疗目标，实现个体化治疗。

3.1个体化综合治疗效果分析本组资料中首发症状以白瞳症多见，表现为瞳孔区黄白色反光，占60%。郑嵩山等[7]认为RB初诊症状最常见的是白瞳，占81.39%，出现此种症状说明患儿眼内RB肿瘤体积已经相当大。本组41例单眼患病RB患儿临床分期均在眼内期D期以上，18例双眼患病RB患儿临床分期只在病变程度较轻患眼中可见A～C期。马京琪等[8]对244例RB患儿临床分析显示，0～3岁组E及D期占82.16%。绝大多数RB患儿在初诊、初治时病情已进入中、晚期，丧失了诊断和治疗的最佳时期，加重了治疗的难度，降低了远期生存率和保眼率，给患儿和家庭带来沉重的负担。

本组48例眼内期RB患儿3年生存率为90%，其中眼内期A～D期生存率为95%，实现至少1只眼球保存有正常视力的治疗目标。但是，眼外期生存率显著拉低了总的生存率，眼外期死亡病例占总死亡人数的65%。个体化综合治疗能够提高眼内期RB患儿的生存率。笔者在中、晚期RB患儿治疗上还缺乏有效的治疗策略和方法，对中、晚期Rb患儿的管理是今后工作中的重点和难点问题。

本组有11例RB患儿死亡，均发生肿瘤远处转移，常见的转移部位是大脑、脊髓、骨骼、骨髓等，提示肿瘤一旦突破眼球发生远处转移则预后极差。11例死亡病例中眼内期5例(D期1例，E期4例)，占总死亡人数的45%，提示在行保眼治疗时，要密切观察肿瘤进展变化，当出现肿瘤增大、侵犯重要部位(黄斑、视神经)、视力丧失等情况时，要行手术摘眼治疗，挽救生命是首要遵循的原则。

本组有75例患眼中A～C期的保眼率为100%，显示综合治疗在挽救生命的基础上实现保眼的治疗目标疗效是肯定的。唐松等[9]对67 例(92只眼) RB患儿采用化疗联合局部治疗、手术等综合治疗，A ～B 期的保眼率均为100%，C、D和E期的保眼率分别为77.8%、51.4%和16%，总的保眼率为56. 5%。郁想想等[10]对44例(61只眼)RB患儿采用综合治疗，A～B期保眼率均为100%，D期保眼率为57.9%，E期保眼率为19.4%。结合国内相关文献，本研究显示对于D期和E期保眼率的差异，在治疗策略上要有所侧重。对于D期可积极联合局部治疗、化疗、生物治疗行保眼治疗；对于E期是否行保眼治疗要慎重，文献[11]报道，E期RB患儿的保眼化疗可能造成肿瘤的转移而使患儿的死亡率升高。在保眼治疗中，笔者的治疗重点是避免危险度升级，如化疗联合局部治疗失败，则应行手术治疗和放疗。

肿瘤突出球外的眼外期RB患儿无法行局部治疗，常因肿瘤巨大而手术无法完整切除。本组9例眼外期肿瘤成功手术完整切除，手术切除率为82%。表明术前行联合化疗、生物治疗等可以明显缩小瘤体，为手术争取机会，可提高生存时间，改善生存质量。

3.2个体化综合治疗体会综合治疗的意义体现在为控制病变进展且防止肿瘤转移，可先行数个疗程的全身化疗，使肿瘤体积缩小，在第2或第3疗程再辅以局部治疗，以便加强和巩固疗效，使患儿眼球得以保留，有效减少肿瘤复发和转移的风险。单纯全身化疗并不能治愈RB，只能缩小肿瘤体积，减少转移。Carol等[12]总结193只眼球治疗效果显示，化疗(VEC方案)联合局部治疗(冷冻、温热治疗)6轮后肿瘤直径缩小60%，肿瘤厚度平均缩小67%，5 年内复发率为18%；而单纯化疗肿瘤直径平均缩小36%，肿瘤厚度平均缩小57%，5 年内复发率为45%。因此，在选择RB治疗方法时，必须要进行准确临床分期和危险度评估，依据不同危险度分层治疗[13]。对于大部分双眼RB患儿，也可采用化疗联合局部治疗的方法，而对双眼病变程度不对称的患儿，由于其肿瘤进展速度快，在摘除肿瘤较大的患眼后，对于肿瘤较小的对侧眼采用局部非手术治疗。

RB个体化综合治疗涉及多学科之间的联合协作，这种多学科间的联合协作不仅能缩短不同治疗之间转换的时间，还能有效地避免因治疗形式改变而延误治疗，从而大大提高RB的整体治疗水平。在临床实际工作中常常会出现化疗、放疗、手术等治疗在不同医院执行的情况，这必然会造成治疗的脱节和延误。笔者的经验是，针对每1例RB患儿病情和全身情况，多学科联合制定治疗方案，分工明确，由有经验的儿科肿瘤专业医师贯彻执行，治疗期间如出现病情进展，多科之间协商调整方案。这种多学科联合治疗模式必须在具备完善医疗条件并有儿科医师协助的综合性医院进行。

细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK细胞)能够直接杀伤肿瘤细胞或激发机体免疫反应来杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的[14]。国内研究报道，CIK细胞联合化疗可以产生明显的协同作用，提高后者的杀瘤活性，细胞免疫治疗后患儿食欲、精神改善，化疗耐受性提高，骨髓抑制时间缩短，生活质量明显提高[15]。笔者的经验是，在全身化疗2个或3个疗程后，开始行细胞生物治疗，可以有效控制肿瘤生长，从而获得手术和治愈的机会；对晚期患儿在终止治疗后可单独进行生物治疗，消灭残留病灶，降低复发。细胞免疫治疗联合化疗具有较好的安全性和初步疗效，但是细胞免疫治疗的方案和疗效标准尚待进一步统一和规范，需在今后的工作中进一步证实并深入探讨其作用机制。

3.3个体化综合治疗注意事项在RB治疗过程中应密切观察患儿全身情况，根据治疗反应来调整治疗方案，以求达到个体化治疗。对患儿评估的内容包括肿瘤是否进展，有无复发和转移；对于治疗的耐受情况，有无拖延治疗；功能脏器有无受损，是否能够继续治疗；家庭经济条件是否允许更改治疗方案等。在调整治疗方案时，要与家属充分沟通，获得家属的理解和支持，避免因治疗中断而导致病情进展。

冷冻疗法常见并发症包括玻璃体积血、局限性渗出性视网膜脱离，多在数周后消失。表层巩膜敷贴治疗具有周期短、对眼眶内正常组织损害小、对患儿颜面部发育影响小、不易引起继发性肿瘤的优点，对于肿瘤在玻璃体腔种植或经冷冻和光凝治疗失败者亦有效。

全身化疗采取VEC方案，一般6～8个疗程，国外报道也有12个疗程。全身化疗可引起骨髓抑制、耳毒性、肾毒性等不良反应，其中卡铂具有耳毒性，表现为听力的下降。为了避免耳毒性的发生，使用卡铂前后尽量水化、碱化，同时进行听力监测。如出现听力下降，给予停药和听神经营养药后可恢复。本组病例随诊未发现永久性听力损害。眼动脉介入化疗常见并发症有眼周肿胀、眼睑下垂、局限性玻璃体出血等。外放射治疗可造成患儿颜面部发育畸形，而且还可能引起第二恶性肿瘤的发生，年龄较小的患儿建议不使用。对病情高度进展，患眼视力已无希望恢复，或者肿瘤可能向视神经、脉络膜或眼眶浸润，眼球摘除是恰当的选择。

RB 的治疗要实现个体化，首先要明确诊断和临床分期。其次，治疗方案的制定要在全面评估患儿情况的基础上进行，并熟悉每种治疗方案的适应证。多学科之间的联合协作是保证治疗有序完成的保障，治疗终止后要加强随诊。目前，化疗联合局部治疗是国际上的首选治疗方案，其他抗肿瘤药物的应用(如中药、生物制剂等)为RB 的治疗开辟了新的途径，但仍需大量的研究与探索。

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[12]Carol L,Shields M D,Arman Mashayekhi M D，etal.Chemoreduction for retinoblastoma: analysis of tumor control and risks for recurrence in 457 tumors[J]. Trans Am Ophthalmol Soc，2004，102：35.

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(2014-10-31收稿2014-12-15修回)

(责任编辑梁秋野)

【摘要】目的分析儿童视网膜母细胞瘤(retinoblastoma, RB)个体化综合治疗的疗效和存在的问题。方法依据患儿全身情况和临床分期，对59例(75只患眼)RB患儿采取个体化综合治疗，对其疗效和存在问题进行临床分析。结果RB患儿常见的首发症状为白瞳症35例(60%)，斜视12例(20%)，结膜充血6例(10%)，视力下降3例(5%)，眼突3例(5%)。59例RB患儿眼内期3年生存率为90%(43/48)，眼外期3年生存率为45%(5/11)，总3年生存率为81%(48/59)。75只患眼总的保眼率为41.3%(31/75)，其中A～C期的保眼率为100%，D期的保眼率为68%(17/25)，E期的保眼率为13.8%(4/29)；2例眼外期RB患儿因肿瘤巨大无法行手术治疗，9例眼外期手术成功切除肿瘤，手术切除率为82%。结论RB 的个体化综合治疗可以提高患儿的3年生存率及保眼率，但E期患儿的眼球摘除率仍然很高，眼外期RB患儿的管理是今后工作中的重点和难点。

【关键词】视网膜母细胞瘤；个体化；综合治疗

【中国图书分类号】R730.5

Clinical analysis of individualized comprehensive treatment of child retinoblastoma

WANG Jun, SUN Yanfeng, MIAO Lixia, YUAN Hailian, LI Yanshan, LIU Hongyan，and LIU Qiuling. Department of Pediatrics, General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100039, China

【Abstract】ObjectiveTo analyze the effect and existing problems of individualized comprehensive treatment of children’s retinoblastoma (RB). MethodsBased on the general condition and clinical staging of 59 child patients (75 eyes) with RB, their curative effect and existing problems of individualized comprehensive treatment were analyzed. ResultsRB children’s initial symptoms were common: leukocoria in 35 cases (60%), strabismus in 12 cases (20%), conjunctival congestion in 6 cases (10%), decreased vision in 3 patients (5%), exophthalmus in 3 cases (5%). In 59 children with RB, their intraocular stage three-year survival rate was 90% (43/48), extraocular period survival rate was 45% (5/11), overall survival rate was 81% (48/59). Of the 75 affected eyes, the total preserved eye rate was 41.3% (31/75), including A - C stage preserved eye rate of 100%, D stage preserved eye rate of 68% (17/25), E stage preserved eye rate of 13.8% (4/29). Two extraocular RB patients because of large size of tumor could not do surgery, nine extraocular stage patients underwent successful surgical removal of the tumor, the surgical resection rate was 82%. ConclusionsIndividualized comprehensive treatment of RB can improve the survival rate of children and the recovery rate of eye, but the eye removal rate in E period children is still high. The management of child patients with extraocular period RB is important and difficult.

【Key words】retinoblastoma; individualized; comprehensive treatment

通讯作者：刘秋玲，E-mail:wj670@vip.sina.com

作者简介：王军，硕士，主治医师，E-mail:2912557460@qq.com