哺乳动物原始卵泡的形成和发育及影响因素

许蒙蒙，车 龙，徐盛玉，吴 德

(四川农业大学动物营养研究所，雅安 625014)

哺乳动物原始卵泡的形成和发育及影响因素

许蒙蒙，车 龙，徐盛玉*，吴 德

(四川农业大学动物营养研究所，雅安 625014)

原始卵泡形成和发育是成年动物卵巢发挥最优生产潜能的重要事件，在卵巢发育过程中起着至关重要的作用，然而卵巢发育相关研究中，人们更多地关注生长卵泡而忽视了原始卵泡。研究表明，不同物种的哺乳动物原始卵泡形成时间存在差异，影响原始卵泡形成和发育的主要因素有信号通路、生长因子、转录因子以及激素。本文就哺乳动物原始卵泡形成和发育以及影响因素作一综述。

原始卵泡；卵母细胞；生殖细胞巢；减数分裂；信号通路

原始卵泡的形成和发育决定哺乳动物的繁殖性能和繁殖寿命，原始卵泡被激活进入生长卵泡池的数量与原始卵泡池中卵泡的衰竭率密切相关。原始卵泡是生殖细胞巢程序性破裂后组装形成，被一层扁平的颗粒细胞所包围。随后大部分的原始卵泡保持静止，少量的原始卵泡被激活进入生长池，发育为生长卵泡，直至发育成熟排卵，所以成熟卵泡是原始卵泡发育的结果，原始卵泡的生长发育对于雌性动物的繁殖力很关键。本文对原始卵泡形成和发育以及影响因素的研究进行综述，旨在引起人们对原始卵泡形成和发育研究的关注，并为正确理解或减少畜禽生产中原始卵泡发育不良引起的卵巢疾病提供可靠的理论支持。

1 哺乳动物原始卵泡的形成和发育

1.1 原始生殖细胞巢的形成

不同物种的哺乳动物生殖细胞巢形成时间存在差异。雌性小鼠原始生殖细胞(Primordial germ cells，PGCs)于交配后的10.5 d(10.5 day postcoitum,10.5 dpc)迁移至生殖嵴，10.5～13.5 dpc阶段进行胞质分裂，形成卵原细胞和生殖细胞巢[1]；胎牛生殖细胞开始到达生殖嵴大约在妊娠期35 d，此时至卵泡组装，PGCs数目由1.6×104增加到2.7×106，其生殖细胞巢在妊娠期的57～60 d形成[2]；而胎羊PGCs在妊娠23 d迁移至生殖嵴[3]，PGCs数目在妊娠75 d时达到最大值8.05×105[4]；但是这个时期关于猪的报道并不多，胎猪18 d即可以观察到生殖嵴，在20 d左右PGCs开始进行有丝分裂，50 d左右PGCs数目由5×103增加到1.1×106[5]。尽管PGCs的发育时间在不同物种中不同，但是他们却具有相同的迁移和增殖行为，这表明PGCs的发育在不同的物种间高度保守。

1.2 减数分裂的启动

雌性鼠13.5 dpc卵原细胞有丝分裂终止并分批进入减数分裂阶段，至出生后5 d时停滞在双线期[6]；牛PGCs进入减数分裂始于妊娠期75～82 d[7]，此过程为一个逐步而漫长的阶段，因为出生时仍有一些生殖细胞处于减数分裂期；羊PGCs进入减数分裂首先是在妊娠55 d时发现，这些PGCs迅速进入减数分裂[8]；猪PGCs进行减数分裂始于妊娠期47 d[9]。

1.3 卵泡的形成

生殖细胞巢中的卵母细胞通过巢的破裂分开，进入原始卵泡(由一个卵母细胞和一些相关的颗粒细胞组成)组装期。在这个过程中一些生殖细胞巢通过程序性死亡，最后仅剩1/3存活。鼠生殖细胞巢的破裂及丢失同时发生，暗示着他们是一个整体过程。与此一致的观点为程序性死亡调节因子(Bcl-2 Assaciated X protein，Bax)突变卵巢较野生型卵巢具有更多的卵母细胞[10]。鼠卵母细胞丢失和巢的破裂最早始于17.5 dpc卵巢髓质部，同时原始卵泡开始在皮质部形成[11]。关于牛卵泡形成的具体时间存在争议，尽管有学者早在妊娠74 d观察到原始卵泡[12]，但是仍有研究表明直到妊娠130 d才首次观察到原始卵泡，而现在比较认同的时间是妊娠90 d[13]。羊原始卵泡首先形成于卵巢皮质部和髓质部的交界处，随后逐渐移向皮质部浅层，原始卵泡首次出现在妊娠66～75 d[14]，75%左右的生殖细胞伴随着原始卵泡的形成凋亡。但是关于其他的哺乳动物原始卵泡的信息较少，猪卵泡开始形成在妊娠56 d左右[15]。

1.4 卵泡的发育

原始卵泡由卵母细胞和少量扁平状的颗粒细胞组成，保持静止状态直到被激活，电子显微镜下观察到颗粒细胞由扁平状变为立方形，预示着卵泡被激活，此时的卵泡被称为初级卵泡。在许多哺乳动物中，原始卵泡发育为初级卵泡存在时间间隔。牛上观察到原始卵泡在妊娠90 d出现，但是初级卵泡在140 d才出现，卵母细胞一直停滞在双线期直至141 d[14]，这表明原始卵泡发育为初级卵泡，卵母细胞处于双线期是必要条件。羊卵泡形成起始于妊娠66～75 d，但是初级卵泡却在100 d才出现[16]。国外品种猪妊娠第56天原始卵泡形成，初级卵泡出现在妊娠75 d[14]，而地方猪种二花脸原始卵泡在妊娠70 d左右出现，初级卵泡在妊娠90 d形成[17]。

2 影响哺乳动物卵泡形成和发育的因素

2.1 影响生殖细胞形成的因素

前人研究发现，影响PGCs的因素主要可分为两类，一类调控PGCs形成数目，主要为KIT、转化生长因子β(Transforming growth factor，TGF-β)等；另一类主要调控PGCs数目的丢失，主要为β-连环蛋白(β-catenin，β-cat)、卵泡抑制素(Follistatin,FS)、骨巢蛋白(Nanos homolog 3,Nanos3)、胚胎干细胞关键蛋白Oct4(Octamer-binding transcription factor 4，Oct4)等[18]。目前关于影响PGCs的因素主要集中在某些蛋白和调控细胞程序性死亡的因子上。例如，PGCs迁移至生殖嵴，若KIT蛋白的配体(KIT ligand，KITL)表达降低将导致PGCs增殖受阻以及存活数目减少；骨形态发生蛋白4(Bone morphogenetic protein 4，BMP4)对PCGs的增殖无影响，但是加速了PCGs的凋亡[19]；抗凋亡因子Bcl-x和Bax作为Bcl2家族成员，参与调控PGCs的存活，若Bcl亚等位基因在15.5 dpc缺失，PGCs数目减少，但是当Bcl-x和Bax同时缺失，PGCs数目则恢复[20]；作为调节细胞程序性死亡因子的Bcl2和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶2(Cycteinylaspartate specific protease 2,Caspase 2)也与卵母细胞的存活以及PGCs的数目有关[21]。

2.2 影响哺乳动物雌性生殖细胞减数分裂的因素

调控卵原细胞减数分裂的因素很多。前人的研究主要探讨一些基因的DNA错义修复和重组导致PGCs减数分裂异常。例如毛细血管扩张性共济失调症突变基因(Ataxia telangiectasia-mutated gene，Atm)、减数分裂特异基因(Disrupted meiotic cDNA 1，DMC1)、Mut同源蛋白4(MutS homolog 4，msh4)、Mut同源蛋白5(MutS homolog 5，msh5)等基因DNA异常，均会使16.5 dpc鼠生殖细胞停留在减数分裂的粗线期，最终卵母细胞丢失，使雌性动物不孕[18]。也有研究表明，联会复合体蛋白1(Synaptonemal complex protein 1，scyp1)基因突变也会导致不孕，卵母细胞丢失，若抑制scyp1表达，减数分裂双线期以及原始卵泡组装提早[22]。最近研究表明，维甲酸(Retinoic acid，RA)诱导雌性生殖细胞减数分裂启动，若抑制RA受体表达，雌性生殖细胞不能进入减数分裂期，而添加外源性RA则诱导雌性动物生殖细胞进入减数分裂细线期[23]。目前研究还表明抑制Notch信号，RA表达量下调，无精子症缺失同源基因(Deleted in azoospermia-like，DAZL)、DMC1等调控减数分裂的基因表达量降低，减数分裂延迟以及卵母细胞生长率下降[24]。

2.3 影响原始卵泡形成的因素

2.3.1 信号通路对原始卵泡形成的影响 一个卵泡中含多个卵母细胞，称为多卵母细胞卵泡(Multiple oocyte follicles，MOFs)，由于巢未完全破裂所导致的。Notch信号通路是一个高度保守的细胞信号转导系统，存在于大多数多细胞生物体中，目前研究表明Notch信号通路调控原始卵泡形成。胎鼠卵巢培养液中加入γ-分泌酶抑制剂DAPT(γ-secretase inhibitor DAPT，DAPT)抑制Notch信号通路，原始卵泡形成过程中LIM同源框蛋白8(LIM homeobox protein 8，Lhx8)、生殖系α因子(Factor in germline alpha，Figla)、碱性螺旋蛋白2(Spermatogenesis and oogenesis-specific basic helix-loop-helix 2，Sohlh2)、新生儿卵巢同源基因(Newborn ovary homeobox gene，Nobox) mRNA表达下调，且LIM和Nobox蛋白的表达降低，进一步对新生鼠卵巢体外培养3 d，进行生殖细胞巢中生殖细胞数百分比和卵巢中原始卵泡计数，结果显示生殖细胞巢的生殖细胞数显著的上调，原始卵泡数目显著下调(P<0.05)[25]，这表明Notch信号通路可能调节鼠中原始卵泡的形成。证明此观点的还有对Notch信号刺激和抑制边缘化的信号，即边缘性神经错乱同源基因(Luna-ticfringe，Lfng)突变,可导致不育和MOFs[26]。

前人研究表明，KIT信号对卵巢的许多功能起着重要作用，包括生殖细胞的存活和偏移[27]。随后的研究也发现，KIT信号可以保护窦前卵泡的凋亡，对随后卵泡的发育是必需的[28]。而目前的研究表明，鼠卵巢培养液中加入外源性KIT，原始卵泡的数目增多，这表明KIT信号对原始卵泡池的建立也很重要。进一步抑制KIT信号，卵母细胞巢的破裂大量减少，仅有47%单个卵母细胞，而KITL处理组卵母细胞巢的破裂数增加，含有84%的单个卵母细胞[29]。KIT信号促进原始卵泡的形成。若KIT磷酸化后，磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol-3-Kinase，PI3K)的调节亚基p85的主要结合位点KIT酪氨酸残基719将被磷酸化，随后PI3K被激活。小鼠KIT受体突变不能结合PI3Kp85，使KIT下游的PI3K途径受阻，但是鼠仍可进行正常的卵母细胞巢破裂和原始卵泡的形成[29]，这表明PI3K途径不参与原始卵泡的形成。

2.3.2 神经营养因子以及TGFB家族蛋白对原始卵泡形成的影响 也有证据表明神经营养因子调节巢的破裂和原始卵泡的形成。神经生长因子(NGF)突变，会导致仅少量的卵母细胞存在于原始卵泡，而更多地卵母细胞仍然留在生殖细胞巢中1周左右。抑制神经营养因子4(Neurotrophin 4，NT4)和脑源性神经营养因子(Brainderived neurotrophic factor，BDNF)表达，存活的卵母细胞数减少，若其受体异常，可导致同样结果[30]。国内研究表明,BDNF在哺乳动物中的作用是阻止原始卵泡向初级卵泡转化[31]。有研究表明，TGFB家族蛋白可能参与巢的破裂和卵泡形成。敲除骨形态发生蛋白15(BMP15)、生长分化因子9(GDF9)导致MOFs[32]，进行GDF9 siRNA干扰GDF9表达处理组原始卵泡形成目数减少，由于巢的异常破裂MOFs发生率提高2倍[33]，而敲除BMP15抑制蛋白，即人骨形态形成蛋白拮抗蛋白1(Human grem1，Grem1)，卵母细胞数目减少但是生殖细胞巢的数目增加[34]。其家族另一个成员RA，可促进卵泡形成，若其抑制剂抑制素B过度表达会增加MOFs比率。卵泡抑素(RA负向调控因子)突变使生育能力降低，延迟巢的破裂和卵泡形成[18]。

2.3.3 转录因子对原始卵泡形成的影响 Figla是一个螺旋-环-螺旋结构的转录因子。Figla因子敲除，小鼠出生后卵母细胞开始丢失，虽然仍有卵母细胞出现，但并不能形成原始卵泡，miR-212可结合Figla mRNA非编码区损害其mRNA表达，影响卵泡发育[35]。Nobox是卵母细胞特异表达的同源基因，不仅在卵母细胞巢中表达，而且存在于卵泡中。敲除Nobox的结果是卵母细胞丢失增加，新生儿卵母细胞巢的破裂延迟。有研究表明，Lhx8基因在雌性动物卵子发生时优先表达，对早期卵子的发生很关键。若对鼠卵巢进行化学破坏处理，Figle、Nobox、Lhx8表达显著下降，产后7 d卵母细胞缺失[36]。2.3.4 激素对原始卵泡形成的调节 外源性雌激素刺激胎牛卵巢，原始卵泡激活被抑制。激素不仅与原始卵泡的激活相关而且调控原始卵泡形成。E.E.Nilsson等[37]发现自原始卵泡形成时卵巢的雌激素和孕酮水平下降，而对体外培养卵巢进行孕酮处理严重阻碍了卵泡的组装。羊方面的试验同样证明了孕酮水平与卵母细胞减数分裂开始相关。应用孕酮或者孕酮样复合物处理雌性鼠卵巢，出现更多的MOFs，这表明孕酮在巢的破裂和原始卵泡组装方面起着重要作用。在其他动物，孕酮对卵泡的形成具有促进作用，孕酮促进仓鼠卵泡的组装，若孕酮被阻止，灵长类动物生殖细胞巢的破裂和卵泡形成终止[26]。这些表明高浓度的孕酮抑制卵泡的组装而低浓度孕酮促进其组装。

2.4 影响卵泡发育的因素

2.4.1 信号通路对原始卵泡发育的影响 有研究发现PI3K信号通路在调节原始卵泡发育过程中发挥重要作用。3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(3-phosphoinositide dependent protein kinase-1，PDPK1)通过磷酸化AKT介导PI3K影响原始卵泡发育，雌性动物PDPK1突变诱导卵泡过早激活成熟，逐步丧失生产力，AKT异常只会影响一部分卵泡过早激活。Pten(Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome，Pten)作为PI3K的负向调节因子，缺失将会导致原始卵泡池过度激活，过早衰竭。PI3K下游的信号因子叉行头转录因子FOXO3(Forkhead box O3，FOXO3)、P27、核糖体蛋白s6(Ribosomal protein s6，RPs6)也会导致卵泡过早成熟和不育。FOXO3a似乎并不参与原始卵泡发育的过程。通过添加TGF-β(Transforming growth factor-β)以及SD208(TGF-β抑制剂)观察到FOXO3a含量没有发生变化，而且敲除FOXO3a，小鼠原始卵泡形成、初级卵泡形成以及其比例正常也证实了这一观点[38]。

有研究表明mTOR信号通路同样对原始卵泡的发育起着重要的作用。TGF-β介导的mTOR信号存在于卵母细胞中，而mTORC1的特异性抑制剂雷帕霉素可部分逆转SD208对卵母细胞生长中的作用，降低生长卵泡的数量，TGF-β介导的mTOR信号通路对于维护原始卵泡的休眠池起着重要的生理作用，而且其中通过激活P70S6激酶1(S6K1)/ RPS6信号在鼠卵巢中发挥作用[37]。

2.4.2 转录因子、转化生长因子和其他因素对原始卵泡发育的影响 一些转录因子可以引起原始卵泡的闭锁和卵母细胞的凋亡，最后导致不育。提示，这些因子参与原始卵泡的激活和发育。Lhm8突变，引起原始卵泡闭锁，Nobox也会导致部分卵泡停留在原始卵泡期不发育[39]。有研究发现，转化生长因子家族成员也与原始卵泡的发育密切相关。其中BMP4在卵泡生长分化过程中起着重要调控作用，促进原始卵泡的存活与发育，同时促进原始卵泡向初级卵泡的转变，是原始卵泡生存的必需因子[40]。抗米勒管激素(Anti-mullerian inhibiting hormone，AMH)抑制卵泡的发育,雌性小鼠敲除AMH，原始卵泡的数量下降，生长卵泡的数量增加，导致卵巢重量的增加，而新生鼠卵巢在含有AMH的培养基中培养，生长卵泡的数量明显减少，卵泡募集受阻[41]。其他一些因素可以使原始卵泡激活，但却致使卵泡停留在初级卵泡期。例如GDF9突变初级卵泡形成后停滞发育，造成不孕[42]。一些酪氨酸激酶受体(KIT/KITL、SCF)也产生相同的效果[18]。而Foxl2缺失的小鼠卵巢上含有扁平颗粒细胞包裹的卵母细胞，但是没有进一步发育的卵泡结构出现[43]。研究表明，促进原始卵泡向初级卵泡转化的主要因子还有碱性成纤维生长因子、表皮生长因子、干细胞因子、白血病抑制因子[44]。2.4.3 激素对原始卵泡发育的影响 研究表明，雄激素对原始卵泡的发育起着重要作用。通过对83和101 d的妊娠母猪注射氟他胺(雄激素抑制剂)，结果发现原始卵泡向初级卵泡转化比例增加，进一步的研究证明，IGF-1、IGF-1R存在于初级卵母细胞和初级卵泡中，而且其mRNA含量较对照组增加[45]，暗示雄激素诱导卵母细胞中IGF-1信号，从而影响原始卵泡的发育。这与前人研究的提高原始卵泡中IGF-1R mRNA的水平，促进原始卵泡发育相一致[46]。

3 小 结

原始卵泡作为卵泡发育过程中最初和最重要的生理事件，在卵泡发育过程中具有不可忽视的作用。目前关于原始卵泡形成和发育的相关研究相对较少，有关原始卵泡的形成和发育在基因以及环境的共同调控下完成的具体的机制仍有待进一步研究；通过增加对原始卵泡形成和发育过程以及生长因子、信号通路、激素等对原始卵泡影响的认识，启示人们需要更加深入地了解这些调控因素，以便为更好地解决生殖障碍和生产力低下等问题提供理论支持。

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(编辑 程金华)

Influencing Factors and Assembly and Development of Primordial Follicle in the Mammalian

XU Meng-meng，CHE Long，XU Sheng-yu*，WU De

(InstituteofAnimalNutrition，SichuanAgriculturalUniversity，Ya’an625014，China)

The formation and development of primordial follicle are the most important events in the ovary activation and exerting the optimum reproductive potency of an adult.Most researches about the follicular development were focused on the growing follicular，but not the primordial follicle.However，studies have shown that assembly timing of primordial follicle are differ between species.The signaling pathways，growth factor，transcription factors，hormone and other aspects collaborate to regulate the formation and development of primordial follicle.This paper will review the primordial follicle assembly，development and the influencing factors in the mammalian.

primordial follicle；oocyte；germ cell cyst；meiotic；signaling pathway

10.11843/j.issn.0366-6964.2015.01.003

2014-07-03

四川省教育厅重点项目(13ZA0259)；川猪遗传改良与安全生产教育部创新团队(IRT13083)

许蒙蒙(1988-)，女，河南安阳人，硕士生，主要从事动物营养与饲料科学研究，E-mail：xumengmeng2013@126.com

*通信作者：徐盛玉，助理研究员，E-mail：shengyuxu@sicau.edu.cn

S814

A

0366-6964(2015)01-0020-06