注射成形技术在声门闭合不良治疗中的应用

郝媛媛 孙建军



·综 述·

注射成形技术在声门闭合不良治疗中的应用

郝媛媛 孙建军

声门闭合不良指各种致病因素引起的声带形态及运动特性改变，引起吞咽及发音障碍、呼吸受损。临床常见于声带萎缩、声带麻痹、声带瘢痕、声带沟及环杓关节等疾病，治疗以促进声门闭合、恢复声带振动特性为原则。声带注射填充喉成形术作为一种简单、有效的治疗方式受到越来越多的关注，然而自1911年声带填充注射术问世至今长达1个世纪，该技术因注射材料的限制未能得到广泛应用。随着新型注射材料的发展，声带填充注射术逐渐流行起来，并在治疗声门闭合不全领域扮演着越来越重要的角色。(中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：216-218)

声门闭合不良(vocal fold insufficiency,VFI)指各种致病因素引起的声带形态及运动特性改变，使得声带在发音、呼吸及吞咽活动中出现闭合受限，引起吞咽及发音障碍、呼吸受损。临床常见于声带萎缩、声带麻痹、声带瘢痕、声带沟及环杓关节等疾病，表现为持续性声嘶、发音无力，严重者可发生误吸、呛咳。该病不仅影响患者生活质量，甚至可能危及生命。治疗以促进声门闭合、恢复声带振动特性为原则，主要包括音声训练和外科干预等。

1 外科治疗方法

主要外科治疗方法包括喉框架成形(laryngeal framework surgery)、喉神经重建(laryngeal reinnervation surgery)及声带填充注射喉成形(injection laryngoplasty,IL)。喉框架成形术系通过喉软骨框架的改建，改善发音、保持喉肌肉有效振动达到矫正音声的目的。但其存在诸多不足，如甲状软骨成形术或许会导致声门旁间隙永久性纤维化、黏膜下层出血及无法关闭较大的声门后部间隙；杓状软骨内收术无法校正双侧声带在水平位上的不同、过度旋转杓状软骨使声带缩短及不能使双侧声带纵向对齐[1]。喉神经重建主要用于治疗神经源性病变引起的声带自主运动障碍，技术复杂、创伤较大、远期效果并不稳定。相比之下，IL临床效果与甲状软骨成形术相似[2]，并且创伤轻微，操作简便，可在局部麻醉下进行，在临床实践中获得越来越多的关注。

1911年Brunings首次提出应用IL治疗单侧声带麻痹，但是受材料和当时外科技术的限制并未广泛应用。随着研究的进展，IL的作用得到了重新认识，其适用范围也逐渐拓展，使得相关疾病的治疗观念发生改变。以声带麻痹为例，传统的治疗原则是早期先行观察或发音训练以排除神经恢复，声带功能无恢复者可行手术干预[3]。然而近些年研究显示，与仅仅接受保守治疗或延迟治疗者相比，发病早期(<6个月)即接受声带注射者日后应用永久性手术的可能性降低，其原因可能是声带注射后声带内收影响其最终位置。在联带运动时间窗内，声带注射使声带始终保持在良好的发音位置，最终可能永久保持声带理想化的位置；并且术后患侧声带接受对侧的接触刺激，去神经支配的肌肉受接触刺激后有助于其功能恢复[4]。脱细胞真皮基质作为支架、干细胞作为种子细胞联合行声带内注射用于声带损伤的修复、重建，为声带瘢痕及缺损的治疗带来新的希望[5]。随着注射技术和新型材料的发展，IL在治疗声门闭合不全领域扮演越来越重要的角色。

2 技术原理

IL系将自体组织材料、同种异体材料或人工生物材料通过局部注射方式，填充到声带组织不同层次或声带旁间隙，以纠正声门闭合不良，复原声带振动特性，改善发音功能[6]。声带注射使声带表面积增大，同时带动杓状软骨运动使声带位置内移，促进声门的闭合。先前的研究认为，杓状软骨的运动是填充物注射至声带突外侧声门旁间隙内使其受压所致。Mau等[7]的研究发现，填充物注射至声韧带中部时，声韧带受压迫使杓状软骨旋内及平移，同样可以产生杓状软骨的运动且程度与声带突外侧注射相同。

3 填充材料的选择

生物材料的发展与优化为临床提供了更多的选择，因其并发症少、良好的仿生特性(模仿声带的黏弹性)等优点逐渐取代了非生物材料。

3.1 自体脂肪 自体脂肪无排斥反应，能为声带提供良好的振动特性且取材相对容易，是目前临床应用最广泛的声带填充材料。研究显示，自体脂肪IL术后患者声门关闭和黏膜振动及喉黏膜感知功能、整体嗓音评级、声学和空气动力学评估均有提高，术后呼吸音也有改善；随访1年后所有患者的吞咽功能均有改善[8-9]。但是自体脂肪的应用尚存在一些争议，其中吸收率问题尤为突出。研究方法的差异导致文献报道数据存在很大的差距。有研究显示与开放手术获取脂肪组织相比，抽脂术会破坏脂肪细胞完整性，影响其存活；进而影响吸收率；相反观点则认为获取方法的不同不会影响脂肪存活率，甚至有研究者认为抽脂术或许可以提高脂肪组织生存能力[10-11]。脂肪组织的组织学研究发现，纤维囊、结缔组织、组织细胞、成纤维细胞的出现或许填充了脂肪组织吸收后的空间，维持了填充物的体积[12]。所以单纯检测存活脂肪量并不能完全代表填充物实际的存留体积。另外，确定最初和最终填充物体积的方法也影响吸收率的计算[13]。因此脂肪实际的吸收率和持续存留时间仍未有定论。Laccourreye等[14]认为，自体脂肪注射虽然是有效和安全的手术方式，但是吸收量和效果持续时间难以预测。与之相比喉成形术具有良好和稳定的治疗效果，因此减少了自体脂肪注射的使用。

3.2 自体筋膜 自体筋膜具备良好稳定性、存留时间可预测的优点[15]，注射后12个月仍可观察到排列有序、含量丰富胶原的组织[16]。Rihkanen等[17]的研究显示，应用自体筋膜声带填充注射后患者发音主观和客观都有显著提高，并且在平均10个月的随访中，患者均未出现效果减退。然而自体筋膜注射是一种有创的方式，并且有研究认为自体筋膜经加工后或许会增加成纤维细胞碎片的含量，导致声带瘢痕的产生[18]。

3.3 自体软骨 近年声带填充材料的动物实验研究从未间断，但很少超过2年。Lee等[19]对自体软骨进行了长达3年的研究，发现除去退行性导致的微量吸收，自体软骨体积几乎保持不变。即使软骨细胞失活、软骨组织周围纤维化改变，其体积和组织学仍可保留。用于甲状软骨成形术时，其对于患者术后声门关闭和发音的改善均取得了满意的结果，但目前临床应用较少，尚需进一步研究。

3.4 血凝胶 传统自体组织不可避免存在一些问题，如对身体创伤、需全麻、所需材料体积不易控制。利用患者血液制成自体材料已被广泛用于止血、促进伤口愈合、预防组织粘连，尤其是血凝胶已被广泛用于整形手术、口腔外科等领域。Woo等[20]首次报道了血凝胶在声带填充注射的应用。将抽取的血液加入柠檬酸葡萄糖抗凝液内，经离心后取上层血浆再次离心得到去血小板血浆(platelet-poor plasma，ppp)，将ppp置入无菌注射器中在加热机中100 ℃加热12 min即获得注射所需血凝胶。将血凝胶用于声带注射后，患者的发音有明显提高，但是材料存留时间短暂。

3.5 胶原 胶原作为声带固有层的成分之一，在声带填充注射治疗声门闭合不足方面有良好的前景。异种胶原存在引起过敏反应、稳定性差及疾病传播的可能性等问题，而且临床经验积累较少，其作用持续时间及并发症问题仍需要大样本、长时间随访研究[21]。自体胶原制作周期长、费用较高,限制了其临床应用[22]。

3.6 脱细胞真皮基质 近年发展起来的脱细胞真皮基质(acellular dermal matrix，ADM)系利用物理、化学、生物等方法将异体或异种组织进行脱细胞、除抗原等处理，最终获得具有弱免疫抗原性的生物材料，目前已在组织工程、器官修复和重建、整形美容等领域广泛应用[23]。ADM作为多种胶原与弹性蛋白的复合物，利于成纤维细胞、内皮细胞的生长和血管再生的发生，最终使材料完全一体化。

有关ADM胶原网架转归的研究发现，ADM内含有的大量精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)三肽序列，该序列引导的特殊细胞黏附蛋白可促进成纤维细胞向支架迁移。在支架内，成纤维细胞发挥合成细胞外基质和细胞因子与释放胶原酶等分解基质的双重作用，同时与血管的形成相辅相成。最终，成纤维细胞重塑支架，使其转变为与受损前原始组织具有同样功能的组织。因此，ADM并非停留于基质状态，而是随应用部位的不同被改建为适宜的组织[24]。Dahlqvist等[25](2010)的一项10年回顾性研究显示，ADM对促进声门闭合、保护气道、改善患者发音都有很好的作用。同时对患者创伤小，并且能减少实施永久性手术的概率。1年以上随访者中，48%患者发音仍较满意。ADM具有存留时间长、改善发音效果好、生物相容性好、易注射、无创的优点，短效和长效声带填充注射都适用。

3.7 人工生物材料 透明质酸是存在于多种组织细胞外基质中的一种粘多糖，无害且无免疫抗原性。动物试验研究显示，透明质酸黏滞度低，注射后声带的振动特性最接近天然，考虑到动物和人类声带振动频率存在差异，研究者认为对于结果的解释仍需谨慎。透明质酸降解较快，与聚糖酐按比例混合后注射后1周透明质酸消失，糖聚酐仍可存留6个月以上；化学修饰后其降解速率减慢，如双交联透明质酸在声带内存留时间可超过1年[25]。羧甲基纤维素在组织中存在的时间大概2～3个月，是一种短效的注射材料。术后发音效果难以预测，对发音的改善也有限[26]。羟基磷灰石钙(CaHA)是在骨骼和牙齿中发现的天然材料，已成功地应用于整形外科和头颈外科。CaHA具有长效作用，并且无炎症反应，甲杓肌内注射不会干扰黏膜振动，但过浅注射会改变黏膜振动特性，过量注射会导致紧嗓音[27]。CaHA无法直接注入人体，RADIESSE是将微粒型CaHA与凝胶载体结合形成利于注射的植入体，2～3个月后凝胶逐渐降解并被人体自身胶原代替，CaHA则长期存留在组织中发挥作用。CaHA微粒粒径为25～45 μm，利于注射且细小针头注射提高了注射点的精确性，降低了过浅注射导致声带僵硬的发生[28]。

4 治疗效果的评价

声带填充材料种类繁多，多重因素决定了各种材料的临床应用价值，目前仍难以明确最佳的注射材料。自体脂肪安全、有效，临床应用广泛，但是自体脂肪吸收率达20%～90%[29]，长期效果难以预测。同样作为自体材料，自体筋膜、自体软骨相对稳定，但是有创且需加工，临床经验少。ADM、透明质酸等在生物学上接近原有组织结构，注射后声带的振动特性最接近声带本身，但依然存在吸收问题；透明质酸黏滞度低，保持声带振动性优于胶原[22]，而ADM被重塑后仍可持续发挥作用。CaHA在体内稳定性高，但并发症较多。胶原具有弱免疫原性可引发免疫反应，自体材料、透明质酸安全性更高。

新型注射材料的发展使得IL逐渐流行起来，其临床效果与甲状软骨成形术相似。但是相比之下，声带填充注射缺乏稳定性。这主要与注射材料性质有关，因此寻找更加理想的注射材料仍需持续的研究。

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(本文编辑 杨美琴)

中国人民解放军海军总医院耳鼻咽喉头颈外科 北京 100048

孙建军(Email：jjsun@sina.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.021

2014-07-17)