以视神经病变为首发症状的原发性干燥综合征眼部特征分析

田国红 孙兴怀 李梦玮 吕良敬



·神经眼科专题·

以视神经病变为首发症状的原发性干燥综合征眼部特征分析

田国红 孙兴怀 李梦玮 吕良敬＊

目的 观察原发性干燥综合征(SS)患者视神经病变的临床特征。方法 病例回顾性分析。纳入2013年8月～2014年12月间以视神经病变为首发症状随后确诊为原发性SS的患者，对其临床资料进行总结分析。结果 入组患者共12例，其中女性10例、男性2例；年龄中位数为46岁(27～60岁)。受累眼共18眼，其中单眼受累6例，双眼先后发病5例，1例为双眼反复发病。病程中位数为7.5个月(1个月～10年)。最佳矫正视力从无光感至0.6，治疗后9眼视力提高3行以上。视野缺损主要为弥漫性及水平/弓形损害。所有病程>3个月的受累眼显示视盘各象限神经纤维层变薄，黄斑神经节细胞复合体减低。2例患者血液水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性。头颅/眼眶磁共振成像显示急性期视神经信号强化。结论 原发性SS患者视神经病变损害较重，眼部临床表现多样，可能涉及血管炎的急、慢性缺血与炎性浸润病理机制。 (中国眼耳鼻喉科杂志，2015，15：170-174)

视神经病变；干燥综合征，原发性；视神经脊髓炎；水通道蛋白4抗体

干燥综合征(Sjögren syndrome，SS)是一种累及全身外分泌腺的慢性炎症性自身免疫性结缔组织病，因主要侵犯泪腺，故以眼和口的干燥为主要临床特征。目前发现SS与中枢神经系统视神经脊髓炎(neuromyelitis optica, NMO)、免疫性视神经病等关系极为密切。新近国内魏世辉等[1]大样本视神经炎患者的临床流行病学调查资料显示超过35%的患者同时合并自身抗体异常且符合结缔组织病的诊断中，近8%的患者符合SS的诊断标准。除此之外，国内很多学者[2-3]报道了SS与NMO共病。我们总结归纳了因视力下降首诊眼科，随后各项检查符合SS诊断的患者12例，并且从视功能角度对临床特征进行了总结归纳，并对发病机制提出了假说。

1 资料与方法

1.1 资料 纳入2013年8月～2014年12月在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院神经眼科门诊首诊为视神经炎患者，随后各项全身检查符合SS。该研究经过医院临床研究伦理委员会批准，所有患者入组前均签署书面知情同意书。通过回顾病史资料及进行相关辅助检查予以确诊。①急性视神经病变的诊断标准参照ONTT研究的诊断标准[4]：急性视力下降、视野缺损、色觉障碍；单眼患者存在相对性瞳孔传入障碍(relative afferent pupillary defect, RAPD)。头颅/眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)显示急性期视神经信号强化，且排除占位性病变。血液学检查排除乙肝、梅毒、结核等感染性疾病。本研究未设定入组年龄限制及是否使用过激素治疗。②原发性SS的诊断标准：依据2002年国际SS诊断标准[5]。③排除标准：患者拒绝签署知情同意书或临床资料欠完整者。

1.2 方法 收集入组患者的相关资料。①临床资料包括：人口学特征、病程、单双侧眼、发作次数。②视功能相关的临床检查：最佳矫正视力(best corrected visual acuity, BCVA)、眼底视盘形态相干光断层扫描(optical coherence tomography, OCT)、静态Humphrey视野、动态Goldmann视野。③血液学相关检查包括：血沉(ESR)，C-反应蛋白(CRP)，类风湿因子(RF)，抗O(ASO)，抗核抗体(ANA)，可提取核抗原(ENA)，抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)，梅毒甲苯胺红血清试验(TRUST)及梅毒螺旋体特异性抗体(TPPA)，血管紧张素转换酶(ACE)，水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)。④频域OCT扫描方法：使用RTvue-100 4.0.7.5版(Optovue Inc., Fremont, CA)进行视盘和黄斑区OCT扫描。本研究根据3D Disc和ONH扫描得出的各象限厚度分别计算颞侧(316°～45°)，上方(46°～135°)，鼻侧(136°～225°)，以及下方(226°～315°)4个象限的视网膜神经纤维层(retinal nerve fiber layer, RNFL)厚度。黄斑区神经节细胞复合体(ganglion cell complex，GCC)厚度根据GCC扫描程序计算出的上半和下半GCC厚度，取其平均值纳入统计。⑤影像学检查：头颅/眼眶MRI加增强扫描。

1.3 统计学处理 所有数据资料均采用SPSS 19.0(IBM Corp, Armonk, New York, USA) 统计软件进行分析处理。对计量资料首先进行正态性检验，符合正态性分布的采用均数±标准差表示。计数资料采用百分数表示。

2 结果

2.1 人口学特征 入组患者共12例，其中女性10例、男性2例，年龄中位数为46岁(27～60岁)。受累眼共18眼，其中单眼受累6例，双眼先后发病5例，双眼反复发作1例，本组无双眼同时发病患者。病程1个月～10年，中位数7.5个月(表1)。所有患者发病时均为急性视力下降；但在10例患者中，伴转眼痛的仅2例，余8例不论单眼或双眼先后/反复发作时均无明显的眼痛及转眼痛。1例患者(病例9)病程中出现左侧上、下肢麻木及无力。

表1 患者人口学特征、视力、视野及影像学检查

注：OD：右眼；OS：左眼；FC：数指视力；LP：光感；NLP：无光感

发病时BCVA：无光感(NLP)2眼，光感(LP)2眼；视力≤0.05为7眼；视力0.1～0.3为3眼，视力≥0.5为4眼。激素冲击治疗后视力最佳提升为0.9， 最后一次随访视力提高3行为11例。2例NLP患者均恢复至0.01。

2.2 血液学检查 10例患者中ANA均为阳性，滴度为 1∶100～1∶1 000，其中5例SSA抗体(SSa)阳性，1例SSB抗体(SSb)阳性，6例两者均为阳性。3例患者血液AQP4抗体升高(正常值为≤5 RSR U/mL)。5例患者ESR增高，7例患者RF增高(表2)。10例患者中5例完成唇腺活检者均报告小叶内腺泡萎缩伴淋巴细胞浸润。

表2 患者血液免疫学指标特征

注：ANA：抗核抗体；SSa，SSb：干燥综合征A抗体，B抗体；AQP4：水通道蛋白4抗体；ESR：血沉；RF：类风湿因子

2.3 视野检查特征 12例患者均完成了视野检查，其中6例完成了Humphrey视野检查，4例完成了Octopus视野检查，2例视力<0.05的患者完成了Goldmann视野检查。视野异常的类型包括弥漫性缺损、水平及弓形上/下方视野缺损、中心视野缺损。其中5例患者6眼表现为水平及弓形的视野缺损(图1)。

2.4 RNFL及黄斑GCC厚度 在9例完成视神经OCT检查的患者中，我们统计了病程>3个月共11眼视盘各象限RNFL的平均厚度。视盘颞侧、上方、鼻侧及下方4个象限的RNFL分别为：51.36±20.86、93.55±47.20、97.41±54.04、56.59±33.58。黄斑GCC平均厚度为69.95±12.76。

图1. 患者(病例7)为双眼先后视力下降，左眼病程2年，右眼1个月。眼底左眼视盘苍白，血管变细；右眼轻度充血、水肿；视野双眼均为水平或弓形视野缺损；眼眶MRI示急性期的右侧视神经后部明显强化；视盘OCT左眼RNFL较正常弥漫性变薄，黄斑GCC减少

2.5 头颅MRI检查 所有患者均完成了头颅及眼眶的MRI及增强扫描。7例伴有1个月内复发的急性病程患者视神经信号明显强化；1例双眼先后发病患者(病例9)发现延髓背侧脱髓鞘病灶(图2)，与临床肢体麻木及四肢腱反射亢进一致。在距最后一次发作病程>3个月的患者中3例视神经变细，信号未见异常；2例视神经及信号均未见异常。

图2. 患者(病例9)延髓背侧的脱髓鞘改变，与肢体麻木、无力的临床表现一致

3 讨论

SS虽然是一种以主要累及外分泌腺为主的自身免疫性疾病，但可伴随广泛的多系统损害。神经系统损害中除了周围神经病变，脑、脑神经、脊髓等中枢神经系统也常有侵及。新近也有文献[6]报道了8例国内SS患者出现视神经炎的临床特征。我们总结归纳了12例以视神经病变为首诊的SS患者，着重观察了视力、视野及预后、视神经影像学改变及RNFL的变化。

3.1 以急性视力下降为首诊表现 本组SS病例均累及视神经且均为急性起病，但多数患者不伴有典型特发性脱髓鞘性视神经炎(idiopathic demyelinated optic neuritis，IDON)样的眼痛及眼球转动性疼痛。病例2患者急性期表现为视盘周边出血，与典型视神经炎的脱髓鞘机制不同(图3)。病例10患者虽然为急性发病，但来诊时表现出视盘苍白、萎缩，表明在此之前已经存在潜在的视神经损害病变(图4)。视野检查中半数患者表现为水平或上/下弓形视野缺损，这种较特征性的视野表现在前部缺血性视神经病变中最为常见(图1)。复习文献[7-8]发现血管炎性机制是SS患者发病的主要假说之一。本组部分患者发病机制同样符合急性前部视神经血管炎(病例2)或后部视神经，甚至其他供应视网膜血管的血管炎机制，以及长期慢性缺血基础之上的急性失代偿发作(病例10)。

图3. 患者(病例2)右眼急性期视盘出血，FFA(26 s)显示视盘渗漏，出血遮蔽

图4. 患者(病例10)双眼先后急性无痛性视力下降，右眼病程2年，左眼20 d，但双眼视盘均明显苍白，视网膜动脉数量明显减少，血管纤细

3.2 AQP4抗体阳性者视功能预后差 本组患者中3例除ANA及SS特征性指标异常外，尚合并AQP4抗体增高。这一NMO特异性的标志性抗体与结缔组织病的关系极为密切[9-10]。但3例患者中枢神经系统损害尚局限在单侧和双侧视神经，无脊髓炎受累的表现，因此无法确诊为NMO。但依据Wingerchuk等[11]2006年NMO分类可以归类为NMO谱系疾病(NMO-SD)。该3例患者4眼治疗后，仅1眼视力提高3行以上，也印证了AQP4抗体增高与视力预后不佳相关。1例延髓出现病灶的患者血液AQP4抗体检查为阴性，可能与抽血检查的时间处于病程的缓解期有关。由于AQP4抗体阳性患者视力预后不佳，且容易反复，累及对侧眼、脊髓、脑内其他部位，因此需要密切随访这类患者，尤其应关注脊髓病变的早期症状及疾病的演化，适当加强免疫治疗[12]。

3.3 RNFL的变化可作为疾病预后及进展的预测 SS患者罹患视神经炎或NMO，其RNFL的变化可以作为疾病预后及进展的预测。该组SS患者病程3个月后的视神经OCT结果显示，各象限及黄斑GCC厚度较正常明显减低。我们另一项正在进行的临床观察同样显示SS患者及非NMO视神经炎患者NRFL虽然较正常值有不同程度的降低，但降低的程度并不如确诊NMO组患者明显。本组部分患者的GCC在未受累眼或者疾病急性期即显示出变薄，说明SS潜在的系统性损害发生在视功能受损之前。

3.4 激素及免疫治疗在该组SS患者中的作用 本组患者对激素冲击治疗的反应较好，但由于SS为全身系统性疾病，后续的免疫治疗尤为重要。所有患者目前均口服中低剂量的泼尼松，辅助治疗SS的免疫抑制药物。

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(本文编辑 诸静英)

Primary Sjögren syndrome presenting as optic neuropathy

TIAN Guo-hong， SUN Xing-huai， LI Meng-wei， LÜ Liang-jing＊

Department of Ophthalmology, Eye Ear Nose and Throat Hospital of Fudan University, Shanghai 200031, China

TIAN Guo-hong, Email: valentian99@hotmail.com

Objective To evaluate the clinical features of visual function in primary Sjögren syndrome patients presenting as optic neuropathy. Methods Retrospective study. Patients presenting as optic neuropathy then diagnosed as primary Sjögren syndrome were recruited from August 2013 to December 2014 in neuro-ophthalmology division. Demographics and clinical features as well as blood test, visual field, brain/orbital magnetic resonance imaging (MRI) and optic disc spectral-domain optical coherence tomography (SD-OCT) were analyzed. Results Twelve patients with 18 eyes were evaluated. The median age of the group was 46 years (27～60 years), in which only 2 male were involved. Among them, 6 patients showed unilateral attack, 5 showed sequential attack one eye after another and one patient got several times relapse of bilateral eyes. The median course of disease was 7.5 months(10 years to 1 month). Best corrected visual acuity varied from no light perception to 0.6 and improved three lines in 9 eyes after steroids treatment. The patterns of visual field showed diffused and altitudinal/arcuate defects. The thickness of the optic disc nerve fiber layer and macular ganglion cell were decreased in OCT in all eyes after 3 months′ follow-up. Three patients were found serum aquaporin 4 antibodies positive combined with other autoimmune antibodies. The optic nerves were enhanced in MRI during the acute stage of the attacks. Conclusions Optic neuropathy in Sjögren syndrome patients showed diverse clinical features which might involved the acute and chronic ischemic of the vasculitis, as well as the inflammatory infiltration pathophysiology. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2015,15:170-174)

Optic neuropathy; Sjögren syndrome, primary; Neuromyelitis optica; Aquaporin 4-immunoglobin G

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科 上海 200031；＊上海交通大学医学院附属仁济医院风湿科 上海 200001

田国红(Email：valentian99@hotmail.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.03.005

2015-03-09)