菌克软膏处方优化的研究

瞿发林，董文燊*，邵留英，谈丽娜，宋新荷

菌克软膏处方优化的研究

瞿发林1，董文燊1*，邵留英1，谈丽娜1，宋新荷2

目的 优化菌克软膏处方，提高质量稳定性。方法 以外观性状、伸展性、离心、耐热及耐寒试验、含量为考察指标，对软膏剂的乳化剂进行筛选，对增稠剂的配比进行优化。结果 选择复合乳化剂三乙醇胺+硬脂酸+十二烷基硫酸钠，白凡士林的用量为3%，十八醇用量为6%，液体石醋用量为6%，所制得乳膏质地均匀、细腻，色泽洁白；伸展性好，质量稳定，含量均匀。结论 优化后的处方配伍合理，质量稳定，适合工业化生产。

菌克软膏；处方优化；基质；稳定性

0 引言

菌克软膏为我院非标准复方制剂(批准文号：南制字F16001)，主要由硝酸咪康唑、盐酸林可霉素、醋酸地塞米松组成，具有抗菌消炎之功效。临床主要用于急、慢性湿疹、脂溢性皮炎、过敏性皮炎；手、足、体、股、头癣及皮肤瘙痒等疾病[1]。但因该软膏在使用过程中不够细腻，在长期存放过程中出现渗水等不稳定现象，为了更好保证该制剂的质量，确保临床疗效，笔者对其处方进行优化并进行稳定性实验考察。

1 仪器与材料

1.1 仪器 Waters系列高效液相色谱仪(美国，CapLC2487双波吸光度检测器，Empower2数据处理系统)、JJ-1精密增力电动搅拌器(金坛市城东新瑞仪器厂)、HH-2数显恒温水浴锅(常州朗越仪器制造有限公司)、KH2200DB型数控超声波清洗器(昆山禾创超声仪器有限公司)；DHF9240电热恒温鼓风干燥箱(上海一恒科技有限公司)、FA1004电子分析天平(上海精密科学仪器有限公司)、XS105十万分之一电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)、80-2离心机(上海手术器械厂)、玻璃板(10 cm×20 cm)、玻璃试管(10 mL)。

2 方法与结果

2.1 各项指标的测定方法[2-6]

2.1.1 有外观性状 观察色泽是否均匀一致，质地是否细腻、有无粗糙感，是否有污物。

2.1.2 伸展性测定 取2块平行且相同大小的玻璃板，上面一块重125 g (若质量不够加砝码补重)。称取软膏1 g，置于两玻璃板之间，于1 min后测定延展后的软膏直径，测3次，取3次平均值。伸展直径>70 mm时，软膏较稀，并出现渗液现象；伸展直径<50 mm时，软膏较稠，不易涂抹展开；伸展直径约60 mm时，软膏稠度适中，伸展性较好，易于涂抹。

2.1.3 离心试验 取软膏10 g，装入离心试管内，每个处方取3支试管，置于转速3 000 r/min的离心机内离心30 min，观察软膏分层情况。

2.1.4 耐寒、耐热试验 取软膏10 g，装入试管中，并用胶布封口，分别置于0 ℃冰箱及50 ℃烘箱内进行试验，并于6、8、12、24 h进行观察，于24 h后取出，将样品放冷至室温，与在室温中保存的试管里的样品进行比较，观察样品外观性状，若无油水分离、变色、沉淀等现象，则说明软膏剂稳定，处方合理。

2.1.5 含量测定 按照菌克软膏的质量标准，测定菌克软膏样品中盐酸林可霉素、硝酸咪康唑和醋酸地塞米松的含量，三者的含量均应在标示量的90%～110%内。

2.2 制备工艺 取处方用量的水相基质与油相基质，按制备工艺制备水相与油相，将其加热搅拌至溶解或熔化，并进行85 ℃左右保温。之后将油相缓缓加入水相中不断搅拌，待乳化完全后转慢搅拌慢降温。待温度降至30 ℃左右时，加入过60目筛的硝酸咪康唑，按同一方向搅拌混匀，冷却至室温即得。

2.3 乳化剂的选择 参考相关文献，分别选择单一三乙醇胺与硬脂酸、单一十二烷基硫酸钠、复合乳化剂三乙醇胺+硬脂酸+十二烷基硫酸钠，设计3个处方，具体处方组成及筛选结果分别见表1、表2。

深松耕、免耕和常规耕作方式能够明显增加夏玉米生育期内0～10 cm土层土壤微生物生物量碳和微生物活性，土壤表现出“上富下贫”的现象。深松耕和免耕方式可以增加土壤含水量，增加土壤黏粒含量，有利于提高土壤的抗侵蚀能力。深松耕和免耕方式均能降低夏玉米生育期内土壤呼吸， 能够较好地改善土壤生态因子。

结果分析：处方1的稳定性试验好，但外观性及伸展性都较差；处方2的外观性较好，伸展性较稠，稳定性差，离心及耐热试验都出现严重油水分层现象；处方3的外观性较好，并且稳定性好。初步筛选出使用复合乳化剂三乙醇胺+硬脂酸+十二烷基硫酸钠所制得的软膏整体质量最佳，但也存在质地偏稠、伸展性差等问题，需进一步对增稠剂进行优化。

表1 三种乳化剂处方组成

注：表中原辅料数据单位除“纯化水”为“mL”外，其余均为“g”

表2 乳化剂筛选结果

2.4 增稠剂的优化 根据乳化剂的筛选结果，为改善软膏剂的伸展性，对软膏剂处方中的增稠剂白凡士林、十八醇及液体石醋三者的用量进行优化，通过考察外观性状、伸展性、稳定性及含量测定筛选最佳处方。具体增稠剂处方组成及优化结果分别见表3、表4。

结果分析：单独减少白凡士林明显改善了软膏剂的伸展性，但仍较稠；在减少白凡士林基础上同时降低十八醇的用量，软膏剂的伸展性有改善，但不明显；减少3种增稠剂用量，软膏剂的伸展性出现较明显的改善，能达到最佳理想值。筛选出最佳处方为：药物30.5 g、三乙醇胺8 g、硬脂酸32 g、单硬脂酸甘油酯50 g、十二烷基硫酸钠10 g、白凡士林30 g、十八醇60 g、液体石蜡60 g、氮酮6 g、羟苯乙酯1 g、甘油100 g、纯化水612.5 mL制成1 000 g。

表3 增稠剂的处方组成

注：表中原辅料数据单位除“纯化水”为“mL”外，其余均为“g”

表4 增稠剂的优化结果

2.5 最佳处方制备工艺的验证 根据筛选乳化剂的组成和优化增稠剂用量的配比结果，制备3批样品(批号：20140511、20140512、20140513)，考察外观性状、伸展性、稳定性，进行含量测定，以验证菌克软膏的稳定性，结果见表5。

由表5可知，筛选的乳化剂和优化的增稠剂用量制备菌克软膏，重现性良好，处方配伍合理，质量稳定。

表5 优化后处方验证结果

3 讨论

菌克软膏为水包油软膏剂，本处方采用复合乳化剂，其中三乙醇胺与硬脂酸作用生成三乙醇胺皂，此皂为阴离子型乳化剂，乳化力强，刺激性小，成品较细腻有光泽。十二烷基硫酸钠作为乳化剂，常用浓度为0.5%～2%，菌克软膏中所含硝酸咪康唑属于阳离子型化合物，会与阴离子型化合物十二烷基硫酸钠发生反应降低乳化效果，导致乳化不充分[3]，因此将新处方中十二烷基硫酸钠的用量从原处方的0.4%提高至1%。

本研究发现，降低油相比例，能明显改善软膏剂的伸展性，特别是原处方硬脂酸的用量太大，因此，在乳化剂的筛选中，处方1软膏剂性状出现质地粗糙、不匀，色泽偏黄。通过十八醇替代大部分硬脂酸，调整白凡士林、十八醇及液体石蜡的用量，降低了乳膏的粘稠度，质地均匀、细腻，色泽洁白。新增加十八醇与十二烷基硫酸钠配伍，十八醇作为辅助乳化剂，在O/W型基质的油相中也可增加乳剂的稳定性。

通过3批试生产，菌克软膏质地均匀、细腻，色泽洁白，伸展性好，性质稳定，含量均匀，生产得率能达96%。优化后的处方配伍合理，质量稳定，适合工业化生产。

[1] 瞿发林,陆健.菌克软膏的制备及质量控制[J].中国药师,2005,1(8):37-38.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录9，727，952.

[3] 黄波,钱修新.硝酸咪康唑乳膏处方筛选及工艺[J].药学与临床研究,2012,20(4):374-376.

[4] 朱文君,刘圣.盐酸达克宁软膏处方优化[J].安徽医药,2012,16(9):1244-1246.

[5] 庞凤华,曾亚仑,陈国强.硝酸咪康唑乳膏的制备及稳定性考察[J].国际医药卫生报,2008,14(2):68-70.

[6] 吴晓燕,瞿发林,陈颖,等.HPLC法测定菌克软膏中醋酸地塞米松的含量[J].天津药学,2014,26(5):14-16.

Study on optimization of formulation of Junke ointment

QU Fa-lin1,DONG Wen-shen1*,SHAO Liu-ying1,TAN Li-na1,SONG Xin-he2

(1.The 102 Hospital of PLA,Changzhou 213003,China;2.Nanjing University of Chinese Medicine Hanlin College,Taizhou 210046,China)

Objective To optimize the prescription of Junke ointment and improve its quality stability.Methods The appearance,ductility,centrifugal test,heat resistance,cold resistance and content were used as the observing indexes to screen the appropriate emulsifier and change the proportion of thickener.Results The optimum prescription: triethanolamine,octadecanoic acid and lauryl sodium sulfate as a mixed emulsifier,the amount of albolene,octadecanol,liquid paraffin were 3%,6%,6%.The ointment made by this prescription was uniform texture,fine,smooth and pretty white with content uniformity,quality stability and a good ductility.Conclusion Optimized prescription is more reasonable,the quality of ointment is stable and suitable for industrialized production.

Junke ointment;Prescription optimize;Base;Stability

2014-12-05

1.解放军第102医院，常州 213003；2.南京中医药大学翰林学院，泰州 210046

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201508021