尖锐湿疣的药物治疗进展

王海英，薄其秀，高来强，马 强

(山东省东营市人民医院,山东 东营 257091)

尖锐湿疣的药物治疗进展

王海英，薄其秀，高来强，马 强

(山东省东营市人民医院,山东 东营 257091)

尖锐湿疣;药物治疗;复发

尖锐湿疣(CA)又名性病疣或尖锐疣，是一类性接触感染性疾病，主要由人类乳头瘤病毒(HPV)感染所致，常表现为肛门、生殖器、会阴部的鳞状上皮增生性疣状病变(赘生物)。近年来，CA在国内的发病率和复发率呈逐年上升趋势，其中5%～15%的生殖器癌变与CA有直接关系，且复发率高达30%，因此被国家列为重点预防的疾病之一[1-2]。近年来，中西医内治、外治和综合治疗CA已取得了阶段性进展，复发率低、安全性高、疗效肯定，但有关CA及其复发的预防和治疗药物仍存在一些争议。现将CA的药物治疗进展情况综述如下。

1 CA的临床表现

CA主要通过HPV感染引起，性交时，皮肤黏膜即使微小的破损也能引起感染，少数患者可通过污染的浴盆、便盆、内裤等间接感染，甚至也可通过母乳传染给婴幼儿。其潜伏期为1～8个月，平均3个月。CA的好发部位在肛周和生殖器，也可见于男性包皮、冠状沟、系带、尿道口、阴囊和肛周等，女性多见于前庭、阴蒂、肛周、宫颈、阴部、大小阴唇及腋窝、口腔、乳房等处。感染初期，病损部位为淡红色小丘疹，顶部稍尖，以后逐渐增大增多且表面呈现凸凹不平，表面潮湿，呈现白色或红色，或污灰色。无特殊感觉，偶有发痒或异物感，时而有性交痛，可以溃破、出血、渗出或感染。根据疣体形态，可形象的分为乳头型、丘疹型、鸡冠状、菜花型和蕈样型。其中，有一种CA由于过度生长，体型巨大，被称为巨大型CA，与鳞状细胞癌相似，又被称为癌样CA，但其组织学多为良性病变，推测其与HPV-6型有关[3]。

2 CA的治疗方法

目前，临床上有不少治疗CA的方案，但其主要原则是根除HPV感染。常用的治疗方法包括：①局部用药，包括25%或50%三氯醋酸溶液、外用干扰素、3%酞丁胺搽剂、5-Fu、5%咪喹莫特霜等。②系统用药，如Cidofovir等。③中医疗法，包括克疣灵、坐浴、中药熏洗等。④物理疗法，如CO2激光、冷冻、光动力、电烧灼和微波等。⑤外科手术等。

3 CA的药物治疗

3.1预防性药物 随着医学的发展，出现了一些预防性药物，主要有杀微生物剂和HPV疫苗等，可有效降低感染率和复发率。杀微生物剂是一类天然或人工合成物质，在性交前，将杀微生物剂置于直肠或阴道内，可以灭活或杀死引起CA的病原体，如病毒、细菌等，能有效预防HIV等性病的传播，主要分为避孕型和不避孕型，常见剂型有凝胶剂、乳膏剂、薄膜、栓剂等[4]。Lembo等[5]研究发现，大肠杆菌荚膜多糖K5硫酸化衍生物具有抗HIV-1、HSV-1和HSV-2的活性，能有效抑制HPV-16假病毒颗粒与固定化肝素之间的相互作用，是一种安全、高效、广谱的抗HPV感染的杀微生物剂。HPV疫苗包括葛兰素史克公司的Cervarix和Merck 公司的Gardasil，现已成功上市。Cervarix是二价疫苗，Gardasil是四价疫苗。宋云焕等[6]认为，Cervarix可以预防相关类型的HPV诱导的宫颈癌，且不易引起流产，疗效好，安全性高。而Dillner等[7]研究表明，Gardasil作为四价HPV疫苗，能有效预防99%的CA和100%的外阴及阴道上皮内Ⅰ级瘤变。

3.2 治疗性药物

3.2.1 Polyphenon E Polyphenon E于2007年底在美国上市，是一种绿茶提取物(主要成分是茶多酚)，可外用治疗肛周和外生殖器CA。同时，它也是一种强抗氧化剂，可以保护红细胞的ATP酶[8]，并抑制多种能够参与产生炎性递质的酶和激酶[9]。Polyphenon E主要通过诱导细胞凋亡和介导细胞周期的失常，达到抑制感染HPV细胞的目的，从而有助于清除CA皮损[10]。Tatti等[11]进行了一项随机、双盲试验，将502例18岁以上的CA患者随机分为3组，分别使用10% Polyphenon E、15% Polyphenon E和安慰剂，结果显示，10%和15%浓度的Polyphenon E治疗CA疗效较好，且不良反应轻微，患者耐受性较好。Stockfleth等[12]研究表明，Polyphenon E是一种安全、有效的CA治疗药物，但在宫颈、阴道和肛管的CA皮损治疗方面还需更多试验做进一步研究。有研究发现，Polyphenon E的主要不良反应为局部炎症反应，包括瘙痒、轻度烧灼感和红斑等[13]。Stockfleth等[14]研究发现，Polyphenon E还可用于治疗其他肿瘤学病变或病毒感染。Wolfgang等[15]研究表明，Polyphenon E可以通过介导细胞周期的失常和诱导细胞凋亡，抑制感染了HPV病毒的4种肿瘤细胞(CaSKi、SiHa、HeLa、C4-I)的增殖。

3.2.2 鬼臼毒素纳米制剂 鬼臼毒素是天然活性物质，提取自华鬼臼的茎和根，被WHO推荐为治疗HPV感染的最有效的一线药物之一，具有细胞毒性[16]。张敏等[17-18]研究表明，小剂量鬼臼毒素纳米制剂长期应用无系统吸收毒性，且局部不良反应少，程度轻，出现较迟，皮肤靶向性好。谢方明等[19]进行了一项随机、双盲、对照试验，应用鬼臼毒素凝胶和鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶治疗97例复发性外阴CA患者，2次/d，2～7 d为1个疗程，皮损完全清除后停药4 d再进行抗复发治疗，结果发现2种药物具有相似的首次清除率，而鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶的复发率和不良反应发生率明显低于鬼臼毒素凝胶，说明鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶能有效降低CA的复发率和不良反应发生率。种树彬等[20]研究发现，与鬼臼毒素相比，鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶具有更强的诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖的能力。另有研究发现纳米载药新剂型的鬼臼毒素，如微乳凝胶、醇质体、纳米脂质载体及固体脂质纳米粒等，具有系统吸收少、皮肤和黏膜靶向性好及刺激性小等优点[21]。

3.2.3 三氯蹄酸铵( AS101) AS101是小分子化合物，可以抗细胞活性、抗病毒、刺激机体特异性和固有免疫应答。Friedman等[22]采用15%的AS101软膏治疗女阴和肛周CA的治愈率分别为80%和70%，均未留下瘢痕；6个月随访结束后，复发率仅为4%，且最常见的不良反应为烧灼感、中度瘙痒、局部红斑和疼痛，提示AS101在治疗CA方面疗效可靠，不良反应少，患者耐受性良好，安全性高。但是，由于临床上有关AS101在CA治疗方面的研究报道较少，因此其抗HPV病毒的作用机制至今仍不明确。

3.2.4 GS-9191 GS-9191可以经皮肤渗透，进入上皮层后，在细胞内代谢成9-(2-phosphonylmethoxyethyl) -N(6)-cyclopropyl-2,6,diaminopurine(cPrPMEDAP)后，脱去氨基，最终成为PMEG。Wolfgang等[23]研究发现，GS-9191的药物活性主要来自PMEG二磷酸，能有效抑制DNA聚合酶α和β。而Birkus等[24]研究表明，GS-9191能长时间、有效抑制DNA的合成，使细胞周期长期停留在S期(长达48 h)，最终引起细胞凋亡(3～7 d)，但对没有感染HPV的细胞，抑制作用比较弱。

4 预防CA复发的其他研究

有研究提出，采用包皮环切术及妊娠终止也能有效预防阴茎CA和女性CA的复发[25-26]。梁广智等[27]采用自体新鲜疣体接种法来预防CA的复发，结果治愈率≥89%，复发率<11%，总治愈率达100%。谢映等[28]采用5%咪喹莫特乳膏预防CO2激光术后女性CA复发，治愈率93.75%，复发率6.25%，说明5% 咪喹莫特乳膏具有较好的预防CA复发的作用。施惠娟等[29]在CO2激光或冷冻的基础上给予治疗组5-氨基酮戊酸光动力疗法，对照组在基本治疗基础上不予任何药物，结果治疗组的病毒清除率(80%)明显高于对照组(30%)，而复发率(13.33%)显著低于对照组(56.67%)。梁广智等[30]在其研究中采用木香汤局部熏洗CO2激光祛除疣体的CA患者，其治愈率为84.37%，复发率为15.69%。而苏红等[31]采用祛疣汤治疗CA，有效降低了微波治疗后的复发率。以上研究说明中药内服外用对预防和治疗CA也有一定疗效。

5 小 结

有关CA复发的预防性药物和治疗研究已取得不少进展，但怎样从根本上预防CA的发生和发展，才是当今临床需要研究和解决的重点。因此，需要大量的大型试验来证明哪种药物或方法对预防CA更有效、更安全、更方便、价格更低廉，以更好地适应广大CA患者的需求。

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2014-08-10