LCZ696治疗心力衰竭的研究进展

徐梦林综述，黄 晶审校

（重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆400010）

LCZ696治疗心力衰竭的研究进展

徐梦林综述，黄 晶审校

（重庆医科大学附属第二医院心内科，重庆400010）

心力衰竭； 血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂； 脑啡肽酶； LCZ696； 综述

心力衰竭是各种心血管疾病的严重和终末阶段，发病率和致死率高，预后不良，是目前严重威胁人类健康的疾病之一。心力衰竭是由于各种病因引起心室充盈和射血功能受损，最后导致心室泵血功能低下的疾病。我国部分地区42家医院对10 714例心力衰竭住院患者进行回顾性调查发现，心力衰竭的病因中，冠心病所占比例逐年上升，居各种病因之首，其次为高血压，风湿性心脏瓣膜病所占比例则下降。心力衰竭的主要死亡原因依次为：左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）[1]。目前心力衰竭的治疗主要依靠药物，包括利尿剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类等药物，以及心脏再同步化治疗（CRT）、植入型心律转复除颤器（ICD）等非药物治疗，这些治疗手段都使得心力衰竭的预后有了明显的改善，但总体而言，心力衰竭的致死率仍居高不下。10多年来，对于慢性心力衰竭的治疗几乎无进展，对于心力衰竭的研究及新药的研发仍是心血管领域发展的一大挑战。随着对心力衰竭发病机制的研究，目前认为，RAAS的过度激活是心力衰竭的主要病理生理之一，RAAS抑制剂被普遍认为是药物治疗心力衰竭的基石[2-4]。ValHeFT和CHARM实验表明，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）合适的替代药物，并且有些试验表明，心力衰竭患者联合应用ACEI与ARB优于单独使用其中任意一种[5-8]，另一个阻断RAAS的途径是抑制利钠肽的降解，利钠肽能抑制RAAS活性，也具有抗增殖和抗心肌肥厚的作用[9]，并且能够降低血浆肾素水平，同时也可抑制血管紧张素Ⅱ受体刺激醛固酮释放作用[10]。

脑啡肽酶是一种中性内肽酶，能够降解包括利钠肽、缓激肽在内的多种内源性血管活性肽，也能降低肾上腺髓质素水平[11-13]，脑啡肽酶抑制剂则能够提高这些物质的水平，以对抗血管收缩、钠潴留及神经内分泌系统过度激活。LCZ696是第1个血管紧张素受体-脑啡肽酶双重抑制剂（ARNI），可分别抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶，进而抑制RAAS。从目前研究来看，LCZ696可能为心力衰竭的治疗带来一场革命，有效改善心力衰竭患者的临床症状及预后。本文就LCZ696的药理学、药物效应动力学（药效学）及药物代谢动力学（药代学），对于其目前治疗心力衰竭的研究及安全性几个方面进行综述。

1 LCZ696 的药效学

LCZ696是第1个ARNI，是由ARB缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体AHU377按1∶1的摩尔比组成[14]，分子式为C288H330N36O48Na18·15H2O，通过抑制血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶达到抑制RAAS的目的，从而治疗心力衰竭。其中脑啡肽酶抑制剂通过抑制心房利钠肽（ANP）的降解提高循环中ANP水平。ANP能够与A型钠尿肽受体（NPR-A）结合，激活鸟苷酸环化酶，促进细胞内环磷酸鸟苷（cGMP）水平的升高，从而发挥扩张血管、促进肾脏排钠排水、抑制RAAS、抑制血管内皮素等生物学作用[15]。在药效学研究中 LCZ696被证实能够提高 ANP和cGMP的水平[14]。RAAS抑制剂（ACEI、ARB）通过抑制RAAS达到扩张血管、促成尿钠排泄、降低交感神经活性等作用，其中ARB通过阻断血管紧张素Ⅱ与其受体的结合而抑制血管紧张素Ⅱ的作用而减轻RAAS的活性，从而发挥治疗心力衰竭的作用。LCZ696能够从上述两方面双重抑制RAAS对治疗心力衰竭发挥更好的疗效。

2 LCZ696 的药代学

LCZ696由颉沙坦和AHU377组成。在人体内，有11%的缬沙坦转变成无生物学活性的代谢物（M1），主要通过粪便排出（86±5%）[16]。AHU377在体内进一步代谢成LBQ657，后者是具有活性的脑啡肽酶抑制剂[17]。在以狗为实验对象的动物实验中，口服LCZ696与服用等量的缬沙坦及AHU377相比，血液内达最高浓度的时间（tmax）要更早，分别为服药后 1.3 h和 4.0 h[14]，缬沙坦血药峰浓度（Cmax），前者为后者的3倍，而两组LBQ657相差无几。这些研究结果表明，就缬沙坦的生物学效应而言，LCZ696要优于单独予以缬沙坦和AHU377[14]。在人体中，缬沙坦（tmax1.7～2.2 h）和 AHU377（tmax0.5～1.1 h）能被快速吸收。当AHU377的tmax达到1.9～3.5 h时，能快速转变成LBQ657。具有生物学活性的缬沙坦和LBQ657的半衰期分别为8.9～16.6、9.9～11.1 h。

3 临床试验

PARAMOUNT[18]是一项多中心、随机双盲对照的Ⅱ期临床试验，旨在对LCZ696及缬沙坦用于射血分数保留型心力衰竭（HF-PEF）患者的药效、安全性及耐受性等方面进行比较。共有301例HF-PEF患者参加了此项研究，这些入选的患者心功能分级为NHYAⅡ～Ⅲ级，左心室射血分数大于或等于45%，前体N末端B型脑利钠肽前体（NT-proBNP）＞400 pg/mL，至少有以下一种HFPEF症状：劳力性气促、平躺时气促、夜间阵发性气促及踝部水肿。随机分配分别接受LCZ696 200 mg，每天2次；缬沙坦160 mg，每天2次，在第12周时比较两组患者的NT-proBNP水平，结果表明，LCZ696组NT-proBNP的降低值较缬沙坦组高23%，差异有统计学意义（P=0.005），但在第36周治疗结束时，两组NT-proBNP的降低值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但LCZ696治疗组患者的左心房容积显著降低，同时心功能也得到改善。这项研究表明，对于HF-PEF患者，LCZ696可能有一定的益处，并且可能对心力衰竭患者的心室重构起到改善作用。

PARADIGM-HF[19]是一项随机双盲Ⅲ期临床试验，该试验比较了LCZ696和依拉普利在射血分数减少型心力衰竭（HF-REF）患者中的疗效，鉴于LCZ696在试验中表现出压倒性的阳性收益，该试验已提前结束。PARADIGM-HF纳入了8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ级，射血分数小于或等于40%的心力衰竭患者，其中4 187例患者接受LCZ696 200 mg，每天2次，4 212例患者接受依拉普利10 mg每天2次，研究的终点主要为因心血管疾病导致的死亡或因心力衰竭住院。在试验结束时，接受LCZ696治疗的患者中914例患者（21.8%）出现终点事件，依拉普利组为1 117例（26.5%）。LCZ696和依拉普利治疗组中分别有558（13.3%）、693（16.5%）例患者出现心血管疾病导致的死亡，537（12.8%）、658（15.6%）例患者出现因心力衰竭住院。与依拉普利治疗组相比，LCZ696使受试者因心力衰竭住院率下降了21%，并减少了心力衰竭的症状和身体限制。该试验表明LCZ696在降低心力衰竭患者的死亡率和住院率方面优于依拉普利。

4 安全性与耐受性

奥帕曲拉作为第1个同时阻断肾素-血管紧张素系统和利钠肽降解的药物，主要的安全性问题是可能引起危及生命的血管性水肿，这种不良反应的是由于奥帕曲拉抑制了缓激肽降解酶[20]，导致缓激肽的堆积引起。在试验研究中，ACEI和脑啡肽酶抑制剂联合应用的效果优于单独任一应用[21-22]，但在临床试验中，ACEI和脑啡肽酶抑制剂联合作用伴随严重血管水肿[23-24]。关于此类药物的安全性是所有临床试验的一个重要目标，由AHU377和ARB组成的LCZ696旨在将严重血管性水肿风险最小化[14，24]。LCZ696不会阻断ACEI或氨肽酶P[25]，从而避免了缓激肽堆积造成的咳嗽、血管水肿等不良反应。PARAMOUNT试验中，LCZ696治疗组中1例出现血管水肿，且15%的患者出现了严重的不良反应，缬沙坦治疗组中有20%。LCZ696的安全性处于可接受范围内，耐受性与缬沙坦相似。在PARADIGM-HF试验中，LCZ696无增加严重的血管水肿的风险，相较于依拉普利治疗组，LCZ696治疗组低血压及轻度血管水肿的发生率较高，而肾功能损害、高钾血症、咳嗽的发生率较低。

5 小 结

LCZ696是第1个具有血管紧张素Ⅱ受体和脑啡肽酶抑制作用的抑制剂，与单纯的血管紧张素Ⅱ受体不同，LCZ696不仅可以通过抑制血管紧张素Ⅱ受体阻断RAAS，还可以通过抑制脑啡肽酶增强体内的保护机制，封闭参与缩窄血管的受体（血管紧张肽受体）。因此在疾病的发展中，LCZ696可以同时作用于2种重要的途径，较单独使用血管紧张素受体抑制剂有更好的疗效，在治疗高血压及心力衰竭方面有良好的前景。临床研究结果显示，LCZ696降压效果优于缬沙坦[25]，且表现出良好的耐受性，无血管性水肿的病例报道。Ⅱ期试验中，LCZ696能够降低与HF-PEF患者预后相关的NT-proBNP水平，同时可能对心力衰竭患者的心脏重构起到一定的逆转作用，Ⅲ期试验表明，LCZ696在改善心力衰竭患者的病死率和住院率方面优于依拉普利，同时在目前的试验中，LCZ696的耐受性及安全性均处于可接受范围。

综上所述，LCZ696作为ARNI类新型药物，可能改善心力衰竭患者的预后，是心力衰竭领域药物治疗的一大突破。

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2014-11-19）

徐梦林（1991-），女，重庆渝中人，硕士研究生，主要从事心内科临床工作；E-mail：379322234@qq.com。

黄晶（E-mail：dr.hj@aliyun.com）。