前列腺癌临床诊治热点问题

2015-02-23董德鑫李汉忠

协和医学杂志 2015年1期

关键词：去势睾酮雄激素

董德鑫，李汉忠

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院泌尿外科，北京100730

前列腺癌临床诊治热点问题

董德鑫，李汉忠

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院泌尿外科，北京100730

前列腺癌;前列腺穿刺;内分泌治疗;睾酮;根治性手术

在欧美国家，前列腺癌居男性恶性肿瘤发病率之首;在我国，前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势［1-2］。在泌尿外科三大常见肿瘤中，前列腺癌的临床诊治最为复杂，早期诊断是取得较好疗效的前提。前列腺癌诊断方法多，但可靠性差;治疗过程漫长，随访要求高;国内各地区治疗水平差距较大，部分医生对前列腺癌缺乏正确的认识，导致许多患者无法得到标准治疗。为规范前列腺癌的临床诊治，本文借鉴国外最新的研究进展，结合我国的具体国情，对前列腺癌临床诊治中的若干热点问题进行思考和探讨。

直肠指诊在前列腺癌诊断和分期中的作用

20世纪90年代以前，国内前列腺癌最佳初筛方法是直肠指诊，而直肠指诊发现的前列腺癌80% ～90%为T3期和T4期的晚期前列腺癌。血清前列腺特异性抗原 (prostate-specific antigen，PSA)筛查的推广应用，使得早期前列腺癌的检出率越来越高，但实际工作中仍有“依赖”直肠指诊而“忽视”PSA变化的现象，导致诊断延误。

直肠指诊的准确性各报道结果不一，其准确性受检查医生经验和认真程度的影响。直肠指诊能触及的前列腺腺体变化，只是在T3期、T4期和部分T2期前列腺癌，因此基本上只能诊断晚期前列腺癌［3］。Philip等［4］对408例血清PSA水平在2.5～10.0 ng/ml的患者，行经直肠超声引导下12针前列腺穿刺活检，穿刺前均行直肠指诊。对直肠指诊和穿刺活检结果进行对比，结果发现在196例直肠指诊异常的患者中，92例 (47%)患者穿刺活检证实前列腺癌;在直肠指诊正常的212患者中，59例 (28%)穿刺活检证实前列腺癌。该研究者认为，对于PSA 2.5～10 ng/ml的早期前列腺癌，直肠指诊与前列腺穿刺活检和病理分期无相关性，直肠指诊对此类前列腺癌的诊断和分期帮助不大。

因此，对于前列腺癌的诊断和分期，特别是对于PSA＜10 ng/ml的早期前列腺癌，直肠指诊意义有限。对于前列腺癌的早期诊断，单一的直肠指诊显然是不可靠的。血清PSA水平的变化是进行前列腺穿刺活检的最重要依据。

前列腺穿刺活检方法选择

前列腺穿刺活检是确诊前列腺癌最常用、最可靠的手段。前列腺穿刺活检最重要的意义是用于早期前列腺癌的诊断，发现更多的T1期和T2期病例。因此，准确的定位、覆盖全部前列腺腺体的穿刺技术，是实施有效活检的必要前提。

前列腺穿刺活检的两种途径

前列腺穿刺活检包括经直肠途径和经会阴途径。相较于经直肠途径，经会阴途径具有明显的优势: (1)准确:可使用模板，阳性率高; (2)安全:穿刺点不经过直肠黏膜，感染发生率低，几乎无发生败血症及直肠脓肿可能; (3)并发症少:穿刺点平行于尿道，血尿发生率低; (4)术前准备简单:不需要肠道准备及停用抗凝药。其缺点是需要局部麻醉且操作比较费时，故不易于推广。经会阴途径的前列腺穿刺活检是经直肠超声引导，而非直肠指诊或经会阴超声引导。Vis等［5］对40例前列腺癌根治术后标本，在经直肠超声引导下，体外模拟经直肠和经会阴方法进行前列腺穿刺活检，结果证实经会阴途径阳性率 (82.5%)高于经直肠途径 (72.5%)。Emiliozzi等［6］对107例患者同时行经直肠超声引导下的经会阴6点穿刺和经直肠6点穿刺，发现经会阴活检阳性率 (38%)明显高于经直肠途径 (32%)。

模板引导下前列腺饱和穿刺活检

近年来，有研究者利用前列腺癌近距离放疗设备中的模板作引导，行前列腺穿刺活检，发现这种方法更为可靠。因其能控制穿刺针的方向，使穿刺点在前列腺内均匀分布，即使活检点数少，也有较高的阳性率。在模板引导的基础上作饱和穿刺活检，可以有效减少漏诊率，而且分区穿刺可明确前列腺癌的空间分布，提供准确临床分期，指导治疗［7］。

北京协和医院应用经会阴途径活检技术，对1139例PSA＞4.0 ng/ml和 (或)直肠指诊异常和 (或)前列腺B超、CT、磁共振检查异常者进行经直肠超声引导下经会阴饱和穿刺活检，前列腺癌活检阳性率38.1%，无一例出现感染性休克及直肠脓肿等严重并发症［8-9］。

前列腺癌内分泌治疗现状

1941年Huggins和Hodges发现手术去势和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实前列腺癌细胞在无雄激素刺激的状况下将会发生调亡［10］。根据这一发现，前列腺癌内分泌治疗的方法包括:去势;最大限度雄激素阻断;间歇内分泌治疗;根治性治疗前新辅助内分泌治疗;辅助内分泌治疗。

内分泌治疗中存在的问题

目前，内分泌治疗中存在的不规范问题包括:有条件做药物去势，但仍然行睾丸切除术;PSA＜4 ng/ml时即停药物治疗;没有定期监测PSA，持续使用内分泌治疗若干年;对于晚期前列腺癌脊柱转移的患者，行促黄体激素释放激素 (luteinizing hormone-releasing hormone，LHRH)类似物治疗时，未先行抗雄激素治疗;已出现雄激素非依赖现象时，继续原治疗方案;过于频繁地更换同类药物，其后果可能导致过早出现雄激素非依赖状态。

内分泌治疗中尚有争议的问题包括:间歇性内分泌治疗与持续性内分泌治疗方式的选择;如何理解间歇性内分泌治疗的疗效;间歇性内分泌治疗的时间、剂量、协同药物的安排;内分泌治疗过程中的监测手段;持续性内分泌治疗的终点;选择单纯药物去势，还是必须雄激素全阻断治疗。

药物去势和手术去势的选择

使用LHRH激动剂药物去势的优点是对患者无身体和心理上的影响;可以行短期及间歇性内分泌治疗，避免长期内分泌治疗所导致的不良反应。缺点是不能使睾酮迅速且持续下降到极低水平，有睾酮一过性升高所导致的病情加剧(“flare up”现象);10%的患者不能达到去势水平;费用较高。

对于局限性前列腺癌即早期前列腺癌，内分泌治疗不作为标准治疗，只适用于不接受、不适合 (身体状况原因)或没有条件行根治术或放射治疗者［11］。对于此类患者，内分泌治疗通常是短期的，即作为新辅助或辅助内分泌治疗，因此不应考虑行手术去势。对于局部进展性前列腺癌，内分泌治疗是主要手段。内分泌治疗过程比较漫长，而手术去势难以掌控内分泌治疗过程中的病情变化。在新药迭出的今天，手术去势应用的必要性不强。

间歇性内分泌治疗的疗效

对于晚期转移性前列腺癌，内分泌治疗可以延缓疾病进展，预防潜在的严重并发症，有效缓解症状，但不能延长患者的生存期［12］。从提高患者生活质量、减少雄激素非依赖可能性考虑，应进行间歇性内分泌治疗。间歇性内分泌治疗指前列腺癌行内分泌治疗一段时间后PSA＜0.2 ng/ml，维持数月后可停止内分泌治疗一段时间，待PSA回升至一定界值后重新开始内分泌治疗，如此循环往复。间歇治疗后重新开始治疗的界值，至今尚无统一标准，目前国内推荐当PSA＞4 ng/ml后开始新一轮治疗。在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长进展到激素非依赖的时间。

de Leval等［13］比较了33例接受持续性内分泌治疗及35例接受间歇性内分泌治疗 (平均间歇周期9.5个月，间歇期占59.5%)的前列腺癌患者，平均随访31个月，发现3年肿瘤进展率在间歇组 (7%)显著低于持续组 (38.9%)，其认为间歇性内分泌治疗至少保证雄激素依赖的时间和持续内分泌治疗一样长，其远期疗效还有待于更长时间及更大样本临床研究证实。有关转移性前列腺癌及前列腺癌根治术后辅助性内分泌治疗的Ⅲ期临床试验证实，间歇性内分泌治疗和持续性内分泌治疗同样有效［14-15］。

内分泌治疗的基本共识

(1)LHRH类似物与手术去势的治疗效果相同; (2)雌激素已不是一线治疗药物;(3)必须动态监测PSA和睾酮;(4)在得到患者认同后，可考虑间歇性内分泌治疗;(5)间歇性内分泌治疗的停药时间一般根据PSA变化决定;(6)首期内分泌治疗的停药时间应在PSA达0.1～0.2 ng/ml以下，持续3个月以上; (7)雄激素非依赖时，应及时更换治疗方式;(8)晚期病例内分泌治疗的持续时间难以确定。

睾酮水平在前列腺癌诊治中的意义

男性雄激素来源于睾丸和肾上腺皮质，其中睾丸来源占95%，包括睾酮;肾上腺皮质来源占5%，包括去氢表雄酮、雄烷二酮、雄烯二醇。

睾酮水平与前列腺癌发生率

Hsing等［16-17］进行了多中心大样本的流行病学研究，共有3886例患者入组，结果提示，血清睾酮水平与前列腺癌发病率无相关性。而Lane等［18］研究了445例前列腺癌患者，分为睾酮＞220 ng/ml组及睾酮＜220 ng/ml组，发现低睾酮组高级别前列腺癌发生率较高。

睾酮水平与病理分级

Isom Batz等［19］对164例前列腺癌患者的血清总睾酮和游离睾酮进行检测 (18例病理级别为高级别，146例为低级别)，结果发现，高级别前列腺癌血清总睾酮和游离睾酮值分别为 (307±24)和 (1.14± 0.09)ng/ml，而低级别肿瘤对应值分别为 (452± 12)和 (1.51±0.04)ng/ml，两者比较差异具有统计学意义，故认为睾酮水平低者前列腺癌病理分级和恶性程度较高。

治疗前睾酮水平与预后

治疗前的睾酮水平同前列腺癌的预后有明显相关性，睾酮水平高者预后较好［20］。对于晚期转移性前列腺癌，睾酮水平低者接受内分泌治疗后，疾病缓解期明显短于睾酮水平高者［21］;对于早期局限性前列腺癌，术前睾酮水平可以作为一项独立而重要的预测指标，睾酮水平低者术后5年生化复发率显著高于睾酮高水平者 (P＜0.0001)［22］。

血清睾酮水平与前列腺癌的发生率无相关性。睾酮水平低者前列腺癌病理分级和恶性程度较高。治疗前的睾酮水平同前列腺癌的预后有明显相关性，治疗前睾酮水平高者预后要优于睾酮水平低者。睾酮水平变化的监测有助于合理调整治疗方案。

前列腺癌根治性治疗的有关问题

前列腺癌根治性治疗方法包括 (1)根治性手术:①开放 (耻骨后、经会阴)，②腹腔镜或机器人辅助腹腔镜;(2)根治性放疗:①近距离治疗，②外放射(常规、三维适形、调强)。根治性治疗的目标:疗效肯定;创伤小，出血量少;保持正常的下尿路生理状态;避免尿失禁，保留性功能;更多的适应证 (年龄、健康状况、局部病变)。困扰前列腺癌根治术的两个主要顾虑是性功能与尿失禁。

保留性功能的问题

自从Walsh［23］提出解剖性前列腺癌根治术并提出神经血管束的概念后，更多的手术医生注重保留神经血管束，术后阳痿的发生率也大大降低。保留神经血管束的前列腺癌根治术适合于术前性功能正常的患者。有关前列腺癌根治术后阳痿发生率的报道数据不一，低者为15% ～40%，高者达90%。Marien等［24］5年间随访了1110例行开放保留神经血管束的耻骨后前列腺癌根治患者的阳痿与尿失禁情况，发现60%的患者在术后2年内恢复性功能。保留单侧及双侧神经血管束的预后与性功能有关，但与排尿控制无关。性功能的恢复情况与患者年龄相关，小于50岁保留单侧和双侧神经血管束的患者中，分别有90%和91%可恢复性功能;50～69岁保留单侧和双侧神经血管束的患者中，分别有58%和82%恢复性功能;大于70岁保留双侧神经血管束的患者，仅有20%恢复性功能［23］。

过度重视性神经的保留，可能导致残端阳性率增高，故要根据前列腺癌的空间分布状况来决定是否保留性神经。保留性神经的适用范围:前列腺癌的空间分布状况允许;保留单侧神经血管束的手术是T2a期前列腺癌的可选择适应证;保留神经血管束手术适合于术前性功能正常者;年龄、种族、生活习惯、健康状况是参考因素。

尿失禁的问题

在前列腺癌根治术中保留前列腺左右两侧外包膜以保护神经血管束，可减少术后尿失禁的发生［25-26］。年龄是前列腺癌根治术后正常控制排尿最有力的预测因素，年龄与尿失禁发生率成正比［27］。

近距离治疗

减少残端阳性与性神经的保留、尿失禁的预防是难以处理的矛盾。近距离治疗或外放射治疗是根治性治疗的另一种选择。前列腺癌近距离治疗的优点:与前列腺癌根治术适应证一样;无绝对的年龄限制;更小的创伤，相对少的禁忌证;不需考虑阳痿及尿失禁的发生;可靠的疗效，易被接受的治疗方式;新辅助内分泌治疗后，T2c期和部分 T3期患者仍可进行治疗［28］。

在美国有近30%的新发病例接受近距离治疗，国内近距离治疗尚处于起步阶段，设备与技术有待进一步推广。北京协和医院约40%的前列腺癌新发病例接受近距离治疗，近期疗效佳，但远期疗效尚需长时间、多中心、大样本的随访观察。

结语

我国前列腺癌的临床诊断治疗水平已接近国际水平，但与欧美发达国家相比仍然有较大差距。前列腺癌的规范化诊治任重而道远，需要广大医务工作者们坚持不懈的共同努力。

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毕业以后，静秋回到县城，楚墨应聘到一家报社做校对，业余时间继续他的文学创作。最开始他们几乎每天都要通电话，每次至少半小时，后来电话慢慢地少了，通话内容也变成简短的三言两语。再后来，自然而然地，电话被短信代替。其实大学恋情多是靠不住的，就像莫高与阿芳，虽然大学时阿芳就为莫高堕过胎，虽然两个人山盟海誓，死去活来，但毕业半年以后，还是做了分飞的劳燕，各自有了新欢。

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