SIRT1氧化应激通路与疾病的关系

SIRT1氧化应激通路与疾病的关系*

杨熙 综述董文斌 审校

(四川医科大学附属医院新生儿科, 四川 泸州 646000)

【摘要】SIRT1是一类依赖烟碱腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的第三类组蛋白去乙酰化酶，这种蛋白从古细菌到人类都具有高度保守性。SIRT1在人体组织中广泛表达，运动、能量限制可以上调SIRT1表达。SIRT1通过组蛋白/非组蛋白去乙酰化基作用影响基因的转录，在抵抗各种应激，调节细胞凋亡、细胞能量代谢以及细胞老化等方面发挥重要作用。目前，一些研究已经证实SIRT1在与衰老相关性疾病中及氧化刺激中具有保护作用，如神经退行性疾病、心血管系统疾病、肾脏系统疾病、内分泌系统疾病等。

【关键词】SIRT1； 氧化应激； 疾病

【中图分类号】R 446.69【文献标志码】A

基金项目:中华儿科杂志第二届双鹤珂立苏科研基金;四川省教育厅科研基金(08ZA150)；四川省卫生厅科研课题(90191)

通讯作者:董文斌，《西部医学》编委，E-mail：DongWenbin2000@163.com

收稿日期：( 2015-01-19； 编辑： 张文秀)

The relationship between SIRT1 oxidative stress pathways and diseaseYANG Xireviewing, DONG Wenbinchecking

(DepartmentofNeonatology,TheAffiliatedHospitalofSichuanMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan,China)

【Abstrat】SIRT1 is a highly conservative NAD+-dependent class Ⅲ histone deacetylase,whichis widely expressed in human tissues and motion, energy restriction can upregulate it's expression. SIRT1 can affect gene transcription via histone and non histone deacetylation,and play an important I role in against various stress, regulation of cell apoptosis, cell metabolism and cell senescence. At present, some studies have confirmed that SIRT1 has protective effects on aging related diseases and oxidation stimulation such as neurodegenerative disease,cardiovascular system disease, kidney system disease, endocrine system disease.

【Key words】SIRT1; Oxidative stress; Disease

近年来随着医学的飞速发展，新型医疗技术的应用在一定程度上提升了病人的抢救成功率及存活率。这也使机体更多的暴露在氧化应激下，而氧化应激可以诱导大量氧自由基生成导致细胞膜脂质过氧化作用和蛋白质氧化从而诱发细胞凋亡。在哺乳动物中Sirtuin蛋白家族有七个成员，而SIRT1与酵母菌中Sir2同源性最高，也是目前研究最多的蛋白。大量研究证实SIRT1在抵抗氧化应激中发挥了重要的保护作用，本文从SIRT1的生物性特性、SIRT1氧化应激通路的调控、SIRT1氧化应激通路在疾病中的作用进行综述。

1SIRT1生物性特性

Ivy[1]等在1986年从酵母中提取并分离出一种与细胞寿命相关的基因，随后在线虫和果蝇中也同样发现这种基因，后来这种基因被命名为沉默信息调节因子2(silent information regulator2,Sir2)。Sir2相关酶类(sir2-related enzymes,Sirtuins)是一类依赖烟碱腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)的第三类组蛋白去乙酰化酶，这种蛋白从古细菌到人类都具有高度保守性。1999年，Frye[2-3]在人体中发现了与Sir2同源的五个基因(Sirt1-5)，随后研究者又相继发现了Sirt6、Sirt7。哺乳动物sirtuins蛋白亚细胞定位也不同。SIRT1在细胞核和细胞质都有表达，但以细胞核为主，SIRT2定位在细胞质，SIRT3、SIRT4、SIRT5定位在线粒体中，SIRT6、SIRT7定位在细胞核[4-7]。其中，SIRT1与酵母菌Sir2同源性最高，而对SIRT1的研究也是最多的[8]。

人类SIRT1基因定位与染色体10q22.1，基因长度为33000bp，编码的蛋白相对分子质量为120000。由500个氨基酸残基组成，包含9个外显子和8个内含子，全长33kb，5、及3、端各有一个分别为53bp及1793bp的非编译区，由几个基本结构组成：一个大的结构域，主要由Rossmann折叠构成，其保守性较高；一个小的结构域，包含一个锌带结构(zinc ribbon)和一个螺旋构件，其保守性较大结构域要低得多，在大小结构域之间形成一个裂隙，底物就结合于此并发生催化反应[9]。

SIRT1在人体组织中广泛表达，运动、能量限制可以上调SIRT1表达[10，11]。SIRT1可以发挥其组蛋白/非组蛋白去乙酰化基的作用影响基因的转录，还可以通过去乙酰化一些下游靶基因，从而发挥抵抗各种应激，调节细胞凋亡、调控细胞能量代谢以及细胞老化等。SIRT1具有组蛋白赖氨酸残基去乙酰化作用，如将组蛋白H1的第26位、H3的第9位、H4的第16位赖氨酸去乙酰化进而调节基因的转录[12，13]。SIRT1也可以去乙酰化非组蛋白赖氨酸残基完成不同的生理功能，如 p53 、叉头蛋白(forkhead box O factor,FOXO),核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB).、Ku70、过氧化物酶体激活物受体γ(peroxisome proliferator-activated receptorγ,PPARγ)、PPARγ辅激活物1α(PPARγ coactivator 1α,PGC1α)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)、1型多聚ADP核糖合成酶[poly(ADP-ribose)polymerase 1,PARP1]、E2F转录因子1等。目前一些研究已经证实SIRT1在与衰老相关性疾病中及氧化刺激中具有保护作用，如神经退行性疾病、心血管系统疾病、肾脏系统疾病等[14]。

SIRT1的亚细胞定位受核浆穿梭机制调节，以此参与细胞分化或细胞凋亡[4]。SIRT1一直以来都认为是一种核蛋白，但随后研究发现，在某些特殊类型细胞当中，其主要表达也可在细胞质当中。在新生小鼠心肌细胞当中，SIRT1的表达在细胞核，但是在成年小鼠心肌细胞当中，SIRT1在细胞质也有表达，并且以细胞质为主[4]。研究发现定位在细胞核上的SIRT1主要起到抗凋亡作用，如以产生活性氧的抗毒素A处理细胞，其在细胞核中的SIRT1 表达增加，细胞凋亡减少[4]。而定位在细胞质中的SIRT1作用还尚不清楚，有研究者根据对Ⅱ类去乙酰化酶核-浆穿梭种的研究推测：穿梭至细胞质中的SIRT1可以增加细胞核中靶蛋白乙酰化水平并改变其活性，以此影响在细胞内的功能[15]。

2SIRT1氧化应激通路的调控

2.1SIRT1与P53P53是细胞中重要的肿瘤抑制因子，也是最早发现的SIRT1生理性底物[16]，SIRT1与P53呈负性调节作用。当细胞处于氧化应激下时，P53 N末端的多个位点磷酸化，C末端的多个赖氨酸位点乙酰化，P53活化刺激下游多个靶基因转录诱导细胞凋亡。SIRT1通过将P53蛋白第382位赖氨酸残基去乙酰化，抑制P53活性，从而抑制下游依赖于P53的靶基因CDKNIA及BAX等的转录，从而减少细胞凋亡[17,18]。

2.2SIRT1与FOXOFOXO转录因子包括FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6。FOXO蛋白家族主要参与调控细胞凋亡、细胞周期进行和DNA损伤修复过程中所涉及的一系列基因的表达。SIRT1可以通过其去乙酰化作用，直接或者间接调控FOXO1、FOXO3a、FOXO4的活性[19-20]。SIRT1可以使FOXO3a去乙酰化，使其促进细胞周期调控相关的下游靶基因p27KIP和DNA修复相关的下游靶基因，从而抑制凋亡相关的下游靶基因如Fas ligand、Bim的表达，进而减少细胞凋亡[21,22]。SIRT1双向调控FOXO:一方面诱导细胞周期停滞和增强抵抗应激的能力；另一方面SIRT1使FOXO诱导细胞凋亡的能力减弱。

2.3SIRT1与eNOS在血管内皮细胞中，SIRT1可以增加细胞抗氧化应激能力，从而减少细胞凋亡。研究发现SIRT1使eNOS钙调蛋白结合区域赖氨酸496位和506位去乙酰化从而激活eNOS增加NO生成，从而改善内皮依赖性的血管舒张活性。如果降低SIRT1的活性， NO生物功能下降[23]。SIRT1还能通过调节内皮细胞的血管生成活性保护内皮功能。Potente等发现SIRT1的去乙酰化活性在内皮细胞介导的血管生成过程中发挥重要作用。在体外研究中，如基因敲出SIRT1则可引起血管萌发障碍[24]。

2.4SIRT1与NF-KBNF-KB是一种异二聚体蛋白，在氧化应激中扮演着非常重要的角色，控制细胞生存基因的表达[25]。各种促炎因素均可以激活动脉壁NF-KB从而刺激线粒体产生大量氧自由基，SIRT1通过使NF-KB亚单位Rel/p65去乙酰化抑制其转录，减少氧自由基的产生，并且能够抑制促进动脉粥样硬化和心血管的主要病理因子，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1)等，从而保护心脏[26]。

2.5SIRT1与Ku70在正常条件下，Bax在胞质内与DNA修复因子Ku70紧密结合，处于非活性状态。但在氧化应激条件下，Ku70 C末端的两个重要赖氨酸残基(K539、K542)乙酰化，Ku70与Bax的相互作用被破坏，Bax定位到线粒体，开启细胞凋亡。乙酰化的Ku70可作为SIRT1的底物与其相互作用，使其两个赖氨酸残基去乙酰化，造成与Bax的作用加强，使其不能移到线粒体上，以此抑制细胞凋亡[27]。

2.6SIRT1与SUMO化、去SUMO化SUMO(Small ubiquitin-related modifier)是类泛素蛋白家族的重要成员之一，它在结构上与泛素分子相似，但其功能与泛素化修饰完全不同。SIRT1的第734位赖氨酸可以发生SUMO化修饰，实验表明，这一修饰将会增加SIRT1的去乙酰化活性。但在氧化应激条件或者遗传毒性物质下，SIRT1又可以被SENP1(Sentrin-specific protease-1)去SUOM化，由此导致SIRT1的活性降低而p53介导的凋亡作用增强[28]。

3SIRT1氧化应激通路在疾病中的作用

3.1SIRT1在心脏疾病中的作用心血管疾病以动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)为其主要病理基础。研究表明血管内皮细胞氧化应激损伤是AS最主要的发病机制。氧化应激主要与细胞内活性氧(reactive oxyen species,ROS)生成增加和清除能力下降密切相关。Tanno发现白藜芦醇在心衰小鼠的心肌细胞当中，可以活化激动SIRT1诱导Mn-SOD生成，减少氧化应激下的心脏损伤[4]。Sakamoto等在实验中发现小鼠在胚胎时期，其SIRT1在心脏、大脑、脊髓以及神经节后根都呈现高表达[29]。其在心脏生长发育中发挥重要的作用。如果敲除小鼠的SIRT1基因，其常发生心脏发育不良并且伴有其他多器官发育畸形，存活率很低。Shinmura等发现在心肌缺血再灌注损伤中，SIRT1可以保护心肌细胞减少细胞凋亡[30]。Samuel等发现在心肌梗塞的大鼠中，SIRT1可以通过调控FOXO3a保护心脏减少细胞凋亡[31]。

3.2SIRT1在神经退行性疾病中的作用神经退行性疾病是指没有特殊诱因而出现特定神经元及相应树突、轴突和髓鞘逐渐变性、缓慢消耗和凋亡，但不伴有明显组织和细胞反应的一组疾病，主要包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病、家族性震颤以及其他疾病。阿尔茨海默病其病理特征是淀粉样斑块，其由淀粉样前体蛋白(amyloid precurosrprotein,APP)通过分泌酶和分泌酶连续溶蛋白性裂解产生。SIRT1通过抑制NF-KB从而抑制小神经胶质细胞依赖β-淀粉样蛋白(Aβ)毒素，保护神经细胞，如果敲出SIRT1基因，Aβ水平上升[32]。而错误折叠的α-突触核蛋白(SNCA)所组成的路易士小体的积累可以导致帕金森氏症。Donmez等在实验中发现在帕金森氏症动物模型中，SIRT1过量表达可以抑制α-突触核蛋白聚合体产生[33]。在亨廷顿氏舞蹈病中，突变的亨廷顿蛋白抑制PGC-1的表达，导致线粒体功能障碍。实验发现SIRT1可以恢复亨廷顿蛋白(HTT)诱导的神经元，达到神经保护作用。如果将小鼠SIRT1基因敲除，小鼠会出现神经发育缺陷如露脑[34-35]。

3.3SIRT1在肾脏疾病中的作用SIRT1在肾脏组织中广泛表达，在肾髓质表达明显高于皮质，尤其高表达于内髓部,主要存在于系膜细胞、足细胞、肾小管上皮细胞以及肾髓间质细胞，它能够保护并维持肾脏细胞的功能。在氧化应激损伤或毒性物质损伤时， SIRT1便会发挥强大的肾脏保护作用。He等发现SIRT1在小鼠肾髓间质细胞中大量表达,其提高细胞的抗氧化能力[36]。SIRT1可以保护肾小管细胞减少其凋亡。Hawegaw等发现，在近端肾小管细胞中，SIRT1可以通过去乙酰化FOXO3抑制氧化应激诱导的细胞凋亡[37]。同时Hasegawa等发现在转基因小鼠中，SIRT1可以抵抗顺铂诱导的肾小管细胞损伤，并且还可以通过调控p53减少肾小管细胞凋亡[38]。在肾纤维化的发病机制中，TGF-β1/Smad3通路非常重要。Li等在单侧输尿管所诱发的肾脏纤维化中发现，白藜芦醇可以激活SIRT1，而SIRT1可以使Smad3去乙酰化而抑制TGF-β1所诱导的肾脏纤维化，从而保护肾脏[39]。

3.4SIRT1与糖尿病SIRT1也参与胰岛素分泌，SIRT1超表达正向调节胰岛β细胞。氧化应激损伤胰岛素信号通路，导致胰岛素抵抗[40]。Lee 等报道，在氧化应激下SIRT1通过抑制NF-KB信号保护β细胞[41]。在β细胞特异SIRT1转基因小鼠模型中，SIRT1可以在胰岛β细胞专一性的高表达，而小鼠耐糖量及糖刺激的胰岛素分泌得到明显改善[42]。解偶联蛋白2(uncoupling protein 2)是线粒体内膜额一种解耦联蛋白，具有解离呼吸链氧化磷酸化耦联的能力，减弱β细胞将葡萄糖转化为ATP的能力，并将ATP的能量转化为热量。SIRT1可以抑制线粒体ATP产生UCP2表达，从而导致K+通道关闭和胰岛素分泌[43]。

4小结与展望

氧化应激被认为是细胞损伤的重要因素，氧自由基会导致细胞膜脂质过氧化作用和蛋白质氧化而破坏细胞的完整性，诱发细胞凋亡。SIRT1是依赖NAD+的去乙酰化酶，通过组蛋白/非组蛋白去乙酰化基的作用发挥其抗氧化应激、抗炎、抑制细胞凋亡等作用。大量研究发现SIRT1在神经退行性疾病、心血管系统疾病、肾脏系统疾病中具有强大的抗氧化应激作用，但其机制尚不清楚，还需进一步探讨。

白藜芦醇是一种存在于葡萄、虎杖、花生等天然植物及果实中的植物多酚类化合物。白藜芦醇是现在发现在自然界中SIRT1最有效的激动剂[44]。1989年在世界卫生组织对心血管疾病调查中发现，同样以三高饮食为主的法国人，其心血管系统疾病的发病率却低于周边国家。后来研究发现，这与法国人喜爱喝葡萄酒有关，而葡萄酒中含有大量的白藜芦醇。Howitz[44]等发现白藜芦醇是通过激活细胞内的SIRT1从而发挥其保护心血管及抗炎等方面的作用。Park等发现白藜芦醇可以通过AMPK信号通路激活SIRT1[45]。Price等证实中等量的白藜芦醇可以首先激活SIRT1，然后诱导肝脏激酶B去乙酰化和AMPK信号通路活化，而增加线粒体的作用[46]。可见，将白藜芦醇用于上述疾病的防治具有广阔的前景。

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