2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物的合成及其抑菌活性研究

2015-02-23唐传球孙勇章平平郧阳师范高等专科学校生物化学与环境工程系湖北十堰442000

长江大学学报(自科版) 2015年28期

唐传球，孙勇，章平平　(郧阳师范高等专科学校生物化学与环境工程系，湖北十堰 442000)

唐传球，孙勇，章平平(郧阳师范高等专科学校生物化学与环境工程系，湖北十堰 442000)

[摘要]以自制2-氨基-4-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯为起始原料制得膦亚胺,膦亚胺与苯基异氰酸酯作用得到碳二亚胺,在碳酸钾的催化下,碳二亚胺与酚反应得到4个新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物(3a-3d),收率为70%~86%,通过1HNMR、MS和元素分析等方法对合成化合物进行了结构表征,并初步测定了合成化合物的生物活性。结果表明,目标化合物对常见农作物部分菌体均表现出一定的抑菌活性,其中以2-萘氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮活性最好,在浓度为5×10-5g/L时,对苹果轮纹菌的抑制率达到80%。

[关键词]2-芳氧基;1,2,4-三氮唑;噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮;合成;抑菌活性

噻吩并嘧啶酮类杂环化合物的结构多变，且具有优良的生物活性，目前在有机化学、生物有机化学、药物化学和农药化学等领域对其合成方法及性质等方面已开展了广泛研究[1~9]，其1-取代的1，2，4三氮唑类杂环化合物也表现出较好的抗菌和植物生长调节活性[10~12]，但有关1H-1，2，4-三唑-1-基取代噻吩并嘧啶酮的研究报道较少。为此，笔者在文献[11，12]研究的基础上，通过反应条件温和、产率高的aza-Witting反应将1H-1，2，4-三唑-1-基引入噻吩并嘧啶环上，合成了一系列2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物。

1仪器及试剂

北京第三光学仪器厂X4型熔点仪(温度计未经校正)；美国Varian Mercury 400型400MHz核磁共振仪(TMS为内标，CDCl3为溶剂)；Finnigan Trace质谱仪(70eV)；Vario EL Ⅲ型元素分析仪。

所采用试剂为国产(或进口)分析纯，使用前均经常规处理。乙醇、乙醚、石油醚、二氯甲烷、三乙基胺、六氯乙烷、三苯基膦、取代酚均购自国药集团化学试剂有限公司，苯基异氰酸酯购自阿拉丁试剂(上海)有限公司。

2目标产物的制备

将自制的2-氨基-4-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-噻吩-3-甲酸乙酯同PPh3、C2Cl6、Et3N作用下制得中间体1膦亚胺，中间体1与苯基异氰酸酯作用制得中间体2碳二亚胺，在中间体2反应瓶中加入无水乙腈，再加入酚衍生物和固体碳酸钾，在室温下搅拌反应10~12h，过滤除去碳酸钾同体，蒸去大部分溶剂，残余物用无水EtOH重结晶，得到黄色目标产物3固体(见图1)。

图1　目标产物的制备过程

在制备中间体1时，反应温度不能太高，并且注意搅拌。制备中间体2时，反应温度要控制在0~5℃，产物不用分离，直接用于目标化合物3的合成，在制取目标产物3时，由于固体碳酸钾在无水乙腈溶剂中溶解度较低，且以固液两相反应，固体碳酸钾适当过量没有影响，并且反应时间也可以长一些，一般反应控制10~12h。

31H NMR、MS分析

3.1　目标产物3a

浅黄色，收率79%，熔点175~177℃。

1H NMRδ：8.35(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，1H，triazolyl-5-H)，7.57~6.92(m，9H，Ar-H)，2.48(s，3H，CH3)，2.37(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：415(M+，7)，385(10)，343(15)，308(11)，283(100)，268(21)，249(30)，206(42)，177(40)，142(46)，106(54)，77(65)。

3.2　目标产物3b

浅黄色，收率 86%，熔点193~195℃。

1H NMR δ：8.34(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，1H，triazolyl-5-H)，7.57~7.00(m，9H，Ar-H)，2.47(s，3H，CH3)，2.36(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：415(M+，100)，387(10)，361(5)，308(72)，284(73)，267 02)，249(20)，107(23)，77(34)。

3.3　目标产物3c

浅黄色，收率 83%，熔点103~1055℃。

1H NMR δ：8.34(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，IH，triazolyl-5-H)，7.58~6.89(m，9H，Ar-H)，3.8l(s，3H，OCH3)，2.47(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：431(M+，5)，356(21)，328(5)，308 (8)，302(18)，284(20)，137(100)，109(80)，77(72)。

3.4　目标产物3d

浅黄色，收率70%，熔点199~201℃。

1H NMR δ：8.35(s，1H，triazolyl-3-H)，8.13(s，1H，triazolyl-5-H)，7.90~7.26(m，12H，Ar-H)，2.48(s，3H，CH3)。

MSm/z(%)：451(M+，33)，332(13)，308(29)，277(7)，144(32)，127(43)，115(100)，77(84)，44(80)。

4目标产物元素分析和波谱特征

4.1　目标产物元素分析

目标产物元素分析数据见表1。从表1数据可以看出，理论计算值与实验测试值相接近。

表1　目标产物元素分析

4.2　目标化合物的波谱特征

1H NMR分析表明，目标化合物3中1，2，4-三唑-1-基的3-H和5-H的化学位移分别在8.38~8.34和8.15~8.13，各自呈一单峰；ArH的化学位移值在7.90~6.89，表现为较复杂的多重峰：芳环上CH3的单峰化学位移均在2.48~2.36，都呈一单峰；侧链烷基R上氢的化学位移与分子结构吻合。从MS分析可以看出,目标化合物3的分子离子峰都很强，有的甚至达到了100%；M+-X、M+-CH3、M+-R、M+-Ar、M+-三唑基及芳香环的特征碎片离子峰都很明显；其他的噻吩环和嘧啶环破裂碎片离子峰与预期结构相符合。

5目标化合物的抑菌活性

将目标化合物配制成浓度为5×10-5g/L的试样，采用含毒介质法对目标化合物3的抑菌活性进行初步测试，所采用的菌种为棉花枯萎菌(Fusarium oxysporum，Ⅰ)、水稻纹枯菌(Rhizoctonia solani，Ⅱ)、黄瓜灰霉菌(Botrytis cinereapers，Ⅲ)、小麦赤霉菌(Gibberella zeae，Ⅳ)、苹果轮纹菌(Dothiorella gregaria，Ⅴ)及棉花炭疽(Colletotrichum gossypii，Ⅵ)，结果见表2。测试结果表明，目标化合物具有一定的抑菌活性，其中以3d活性最好，在5×10-5g/L时，对苹果轮纹菌的抑制率达到80%。

表2　目标化合物抑菌活性

6结语

合成了4个新型的2-芳氧基-3-苯基-5-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮化合物。初步的生物活性测试结果表明，含芳氧基三氮唑取代噻吩并嘧啶酮类衍生物对常见农作物病菌的部分菌体具有较好的抑制作用，目前正在对目标化合物的结构进行进一步优化。

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[编辑]洪云飞