变应原特异性舌下含服免疫治疗儿童过敏性哮喘的疗效及安全性评估

宋薇薇，谢　华，柴若楠，林小平，宋玲玲

(1.中国人民解放军沈阳军区总医院全军呼吸内科及变态反应疾病诊治中心，辽宁　沈阳　110015；2.中国人民解放军沈阳警备区门诊部，辽宁　沈阳　110017)

变应原特异性舌下含服免疫治疗儿童过敏性哮喘的疗效及安全性评估

宋薇薇1，谢华1，柴若楠1，林小平1，宋玲玲2

(1.中国人民解放军沈阳军区总医院全军呼吸内科及变态反应疾病诊治中心，辽宁沈阳110015；2.中国人民解放军沈阳警备区门诊部，辽宁沈阳110017)

[摘要]目的：评估变应原特异性舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)儿童过敏性哮喘的临床疗效及安全性。方法：62例儿童过敏性哮喘患者随机分为两组，即SLIT组及对照组。SLIT组(n=31)在对症治疗基础上加用2年SLIT；对照组(n=31)仅对症治疗。比较治疗前后的哮喘症状评分、用药评分、肺功能以及不良反应发生情况。结果：SLIT组患者的哮喘症状评分、用药评分、肺功能指标与对照组比较明显改善，差异有统计学意义(P<0.01)。SLIT组无严重不良事件发生。结论：变应原特异性舌下含服免疫治疗螨诱导的儿童过敏性哮喘安全有效。

哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病，发病率逐年上升，我国近年来对全国的大规模调查显示，儿童哮喘发病率较10年前明显增加，仅小儿哮喘患者就达1 000万之多，其中过敏为主要诱因[1]。我院于06年始开始应用粉尘螨滴剂治疗尘螨引起的过敏性哮喘，取得较好疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料：选择2009年1月～2010年12月于我科确诊的62例儿童过敏性哮喘不伴鼻炎患者，其中男33例，女29例，年龄5～13岁，平均8.2岁。随机分为两组，采用完全随机化设计，随机号码用随机数字表分组。变应原特异性舌下含服免疫治疗(sublingual immunotherapy，SLIT)组(n=31)，在对症治疗基础上加用2年SLIT；对照组(n=31)，仅对症治疗。入选标准：①典型的哮喘临床症状,符合哮喘诊断标准[2]；②年龄为4岁以上，病程至少1年；③屋尘螨和/或粉尘螨皮肤点刺试验阳性、血清特异性IgE≥2级，其他吸入性变应原为阴性；④肺功能 FEV1.0大于 预计值70%。⑤未接受任何免疫治疗。两组患者治疗前体温、呼吸、心率、血压、哮喘症状评分差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有受试者均获得其监护人签署的知情同意书，并通过我院伦理委员会批准。

1.2方法

1.2.1皮肤点刺试验：对每位患者进行常规吸入变应原检测，变应原包括屋尘螨、粉尘螨、 豚草、蒿草、猫、狗、牧草、树木、葎草、向日葵、玉米 、蟑螂、多价霉菌，检测试剂盒丹麦公司提供(Alutard ，ALK-Abelló A/S)。

1.2.2血清slgE检测：采用UniCAP system荧光酶联免疫法(瑞典)检测血slgE，具体操作方法和结果判定标准参照说明。

1.2.3肺功能测定：应用MEDI soft 肺功能仪测定肺功能(比利时麦迪公司)。

1.2.4治疗方法：SLIT方案：使用浙江我武生物科技有限公司生产的标准化粉尘螨滴剂，用法如下：第1周用1号药，第1～7天分别舌下滴1、2、3、4、6、8、10滴；第2～3周分别舌下滴2、3号药，用法同前；第4周用4号药，每日舌下3滴，并以此量维持。具体使用方法：将粉尘螨滴剂滴于舌下，含1～3 min后吞咽，每天睡前用药，疗程2年。对照组仅对症性药物治疗。所有患者均发放日记本，每日记录哮喘症状评分、用药情况、最大呼气流速(peak expiratory flow PEF)及不良反应发生情况。

1.3症状及用药评分标准:哮喘症状评分：参考Hogg等分别按气促、咳嗽、喘鸣、胸闷症状评估[3]。日间、夜间症状(发作的频率和程度)分别为0～5分、0～4分。哮喘用药评分：参考Bousequet[4]，根据每天用药种类和剂量分别换算，吸入沙丁胺醇： 1剂量单位为1喷，每吸入2喷沙丁胺醇计1分；茶碱：1剂量单位为1粒氨茶碱或1粒缓释茶碱，1片茶碱计1分；口服激素：1剂量单位为1粒泼泥松，每日剂量<20 mg计4分，每日剂量≥20 mg计5分；吸入皮质类固醇：1剂量单位为1喷二丙酸倍氯米松(250 μg/喷)，每吸入1喷二丙酸倍氯米松计1分。根据患者每日用药记录，计算每天用药总分。

安全性评估：不良反应分为局部反应和全身反应，包括皮疹、口腔局部症状、胃肠道不适、腹泻、疲劳、哮喘发作、过敏性休克等。严重不良事件包括危及生命或死亡。

1.4统计学分析：采用SPSS 11.0统计分析软件进行数据处理，计量资料比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，有序分类资料采用秩和检验。

2结果

2.1两组患者随访人数：SLIT组31例，失访1例，对照组31例，失访2例。两组治疗前哮喘症状评分，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2两组治疗后哮喘症状评分比较：两组治疗后，哮喘症状评分均较治疗前改善，但SLIT组改善明显，SLIT组与对照组治疗1年及2年后比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。详见表1。

2.3两组治疗后对症用药评分比较：两组治疗后，用药评分均较治疗前下降，但SLIT组下降明显，SLIT组与对照组治疗1年及2年后比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.4两组治疗前、后肺功能比较：两组治疗后，肺功能得到改善，但SLIT组改善明显，SLIT组与对照组治疗2年后比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.5安全性分析：SLIT组有1例初用4号药时轻度口腔发痒，未特殊处置，1周后症状消失，未发现与SLIT相关的严重全身不良反应。

组别SIT组 治疗前 治疗1年 治疗2年 对照组 治疗前 治疗1年 治疗2年 例数313130313029日均哮喘症状评分1.14±0.760.31±0.18①0.19±0.23②1.15±0.930.81±0.470.54±0.36用药评分0.86±0.520.21±0.08①0.09±0.07②0.87±0.460.51±0.150.42±0.38PEF(%)82.87±4.5886.56±4.3594.76±4.36②81.98±4.2285.23±4.1188.12±4.30FEV1(%)81.98±2.3685.87±4.2394.03±6.27②81.87±3.4084.45±1.2088.76±6.12

注：与对照组治疗1年后相比，①P<0.01；与对照组治疗2年后相比，②P<0.01

3讨论

变应原特异性免疫治疗(ASIT)被认为是一种有可能从根本上调节变态反应发病机制的“对因疗法”，是目前治疗变应性鼻炎和哮喘的重要手段之一[5]。SLIT是指将一定剂量的特异性变应原置于舌下1~2 min后吞咽，确切的应命名为舌下-吞咽免疫治疗(sublingual-swallow immunotherapy)，剂量和浓度由低至高，在3～5周内达至预定的饱和剂量并维持一段时间，以刺激患者的免疫系统产生对该致敏原的耐受性，达到免疫治疗的效果。

SLIT于1986年开始在国外应用，由于安全性良好，发生严重过敏反应的潜在风险极低[6]，近年来临床上越来越多地关注SLIT这一新的治疗方式。2006年的一篇荟萃分析涉及25项临床试验1 706例哮喘患者，疗效指标包括症状评分、用药评分、肺功能等，治疗后，SLIT组整体症状积分显著下降，应急用药显著减少，肺功能得到改善[7]。本研究对螨致敏的儿童过敏性哮喘进行了2年的临床观察，结果显示：两组患儿的哮喘症状都得到了不同程度的缓解，但SLIT组症状评分及对症用药较对照组均明显减少，治疗1年后两组即出现明显差别，说明SLIT可减少哮喘患者的合并用药，改善症状；两组患儿的肺功能也都得到改善， FEV1%、PEF%较基线相比均有所增高，但是增高程度不同，SLIT组优于对照组，统计学差异出现在治疗2年后。Tari研究表明SLIT在儿童哮喘的治疗中是有效的[8]。SLIT改善了变应原特异性及非特异性的气道高反应性，长期特异性免疫治疗能使肺功能达到正常水平。本研究亦表明针对尘螨的对因治疗可改善肺功能，但需要较长时间，提示免疫治疗的长期性。

目前，对于儿童过敏性哮喘应用SLIT的疗效和安全性已得到儿童哮喘国际共识(International Consensus On Pediatric Asthma，ICON)[9]的认可。特异性免疫治疗有其明确的适应证[10]，其中一条为患者的临床症状是由单一或少数变应原引起的。本研究取得较好疗效原因之一正是均为单一变应原(尘螨)过敏的患者,且临床症状与致敏原有明显相关性。同时儿童哮喘是由多种炎症因子如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等参与的气道慢性炎性疾病[11]，因此特异性免疫治疗联合药物抗感染治疗也是取得治疗成功的关键，本组患儿按GINA(全球哮喘防治创议Global Initiative for Asthma)标准规律给予对症药物，每3个月进行病情评估，根据PEF调整药物剂量。SLIT起效后，在整个治疗期间可以持续存在，主要表现在缓解变应性症状，减少对症用药的使用，从整体上改善患者的生活质量。另外，长期的免疫治疗可以纠正过敏性体质患者的免疫偏离，影响变应性疾病的发病机制，目前国际上的共识是SLIT可能通过与SCIT相似的机制发挥作用[12-13]：即诱导Th1/Th2免疫偏移；抑制Th2细胞因子及其炎症效应细胞；改变阻断性抗体IgG的水平等。

SLIT的主要优势之一就是具有更高的安全性，从1986年至今，舌下脱敏治疗无死亡病例报道，研究显示SLIT治疗的患者，每100,000,000次用药出现1次过敏反应[14]，绝大部分不良反应发生在治疗的起始阶段。本研究仅在剂量递增阶段出现1例局部不良反应，无全身不良反应发生，提示SLIT治疗过敏性哮喘安全性好，使患者在家中进行非注射免疫治疗成为可能，尤其适合儿童。口腔黏膜中肥大细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞的数量极为有限甚至缺如，且完整的基底膜可阻止变应原与黏膜下组织或血液中的炎症细胞接触，可能为SLIT具有较好安全性的机制。本研究表明对于单一螨过敏引起的儿童哮喘患者，坚持长期SLIT有效且安全性高，可作为初始、早期的治疗手段应用于临床。

参考文献4

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[关键词]哮喘；过敏性；儿童；免疫疗法；舌下

Evaluation of the efficacy and safety of sublingual immunotherapy to Children with Allergic Asthma

SONGWei-wei1,XIEHua1，CHAIRuo-nan1，etal(1.PLACenterofRepiratoryandAllergicDiseaseDiagnosingManagement，GeneralHospitalofShenyangMilitaryDistrict，Liaoning110015，China;2.Outpatientdepartment，TheShenyangGarrison，Liaoning110017，China)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the safety and efficacy of sublingual immunotherapy(SLIT)to Children with Allergic Asthma.Method62 patients were randomly assigned two groups.31 patients were assigned to receive sublingual immunotherapy for two years，31 patients were assigned to receive no SLIT only symptomatic therapy.Asthma symptoms score，drug score，pulmonary function，adverse effect were assessed during the study.ResultsThe asthma symptoms score，drug score and pulmonary function of SLIT groups all improved significantly after the treatment with SLIT compared to control group(P<0.01).No severe adverse events occurred in SLIT group.ConclusionSLIT is efficacious and safe to Children with allergic asthma induced by mite.

Key Words:Asthma;Allergic,Children；Immunotherapy；Sublingual

[收稿日期：2014-10-08编校：王丽娜]