急性心肌梗死合并抑郁症的相关性研究进展

黄子菁，陈 康

·前沿进展·

急性心肌梗死合并抑郁症的相关性研究进展

黄子菁，陈 康

目前急性心肌梗死(AMI)患者合并抑郁症的现象愈来愈受到临床工作者的重视，由此提出的“双心医学”模式倡导诊治心血管疾病的同时亦关注患者的心理问题。本文从AMI合并抑郁症的流行病学、抑郁症对AMI患者产生影响的生物学机制、AMI合并抑郁症的药物治疗及抗抑郁治疗对AMI患者预后的改善等方面进行综述，以为AMI合并抑郁症的相关性研究提供参考。

心肌梗死；抑郁症；抗抑郁药

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是情感障碍的主要类型。而急性心肌梗死(AMI)是一种病死率较高的急危重症，起病时可见胸骨后持续而剧烈的压榨性疼痛，伴有胸闷、心悸、大汗淋漓甚至濒死感等，易使患者产生负性情绪如焦虑、抑郁等；加之住院期间及后续治疗的昂贵费用、病友的离逝、对疾病本身的恐惧等因素，AMI患者继发抑郁症并不罕见。目前，已有许多研究证实，抑郁症本身可诱发反复胸痛及通过多种途径导致原有心血管疾病加重。一项Meta分析显示，合并抑郁症者较未合并抑郁症的心肌梗死患者心脏性病死率增加2.4倍，心血管事件发生率增加2倍[1]。因此，AMI合并抑郁症愈来愈受到临床工作者的重视。本文就AMI合并抑郁症的相关研究进展进行综述。

1 流行病学

大量研究表明，AMI患者合并抑郁症相当常见。一项调查结果表明，心肌梗死后患者抑郁症发生率为35%～45%，其中重度抑郁占15%～20%[2]。2012年哈尔滨医科大学附属第一医院与加拿大卡尔加里大学合作开展的“心血管疾病与心境障碍的关系研究”结果显示：在心肌梗死患者中约1/5合并心境障碍，其中抑郁症患病率约为70%[3]。荷兰的一项心肌梗死和抑郁干预试验的初步结果显示，许多心肌梗死后患者的抑郁症状不是一过性的，1/4患者将发生慢性抑郁症状[4]。由此可见，AMI合并抑郁症有广泛的流行病学基础，对其进行研究意义重大。

2 抑郁症对AMI患者产生影响的生物学机制

AMI患者继发抑郁症时除原有心脏疾病症状外，还可见反复持续的情绪低落、对事物的兴趣降低、思考反应迟钝、容易疲倦乏力、食欲降低、睡眠障碍等心理及躯体症状。而抑郁症本身亦通过以下多个环节影响心血管系统。

2.1 精神压力应激下的心肌缺血 抑郁使大脑皮质处于精神应激状态，精神压力应激可引发心肌缺血，其可能是抑郁增加缺血性心脏病发病和死亡风险的潜在机制[5]。

2.2 交感肾上腺功能亢进 负面情绪使下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴过度兴奋，导致肾上腺功能亢进，升高体内儿茶酚胺水平，从而加强缩血管作用并使冠状动脉发生痉挛，加重心肌缺血及诱发心绞痛发作，甚至诱发再次心肌梗死[6]。

2.3 炎性因子的增高 动物实验结果表明，无论在心肌梗死模型大鼠或是慢性应激抑郁大鼠中，均可出现超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平升高，且在心肌梗死合并慢性应激时，hs-CRP水平升高更明显[7]，提示慢性炎性反应可能是抑郁加重冠心病的一个重要的病理生理机制。抑郁状态下人体内各种炎性因子水平会增高，包括肿瘤坏死因子α、白介素6、白介素1、γ干扰素、白介素10、白介素1β，进一步加重体内炎性反应及血管内皮损伤。

2.4 心率变异性的降低 抑郁症可使心血管压力感受器敏感性下降，并降低心率变异性(HRV)，使心肌梗死患者对心律失常的抵抗力下降，恶性心律失常如心室纤颤、心室扑动的阈值降低，增加猝死的可能性。

2.5 血小板活动度增加 Zafar等[8]对合并焦虑抑郁的冠心病患者进行的横断面研究发现，焦虑抑郁会增加5-羟色胺(5-HT)介导的血小板活动度，且焦虑抑郁症状与血小板活动度有强烈联系。抑郁等负面情绪可增高血小板活跃程度及反应水平，最终导致血黏稠度增加，使心血管事件发生率升高。

2.6 其他 Wendy等[9]研究表明，合并抑郁症的冠心病患者一氧化氮(NO)分泌较少，患者在药物治疗及生活方式干预方面的依从性降低，加上精神应激状态下皮质酮、儿茶酚胺、生长激素、胰高血糖素等激素的升高扰乱脂质代谢，易继发或加重脂质代谢紊乱。作为冠心病的一个危险因素，脂质代谢紊乱可加速冠状动脉粥样硬化的进程并增加再次心肌梗死的发生[10]。

3 AMI合并抑郁症患者的药物治疗

目前临床上抗抑郁药主要有如下几种：(1)选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)，代表药物有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰等；(2)5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)，代表药物有文拉法辛和度洛西汀；(3)去甲肾上腺素(NE)和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)，代表药物为米氮平。此外，还有传统的三环类、四环类抗抑郁药和单胺氧化酶抑制剂，但由于不良反应较大，故不用作一线抗抑郁药。由于AMI合并抑郁症患者存在冠状动脉病变基础，因此应用抗抑郁药时应注意其对心血管系统的影响。

3.1 SSRI SSRI可选择性抑制中枢神经系统对5-HT的再摄取，增加突触间隙中5-HT浓度从而发挥抗抑郁作用。SSRI的不良反应多为胃肠道反应，如恶心、稀便等，一般症状较轻可以耐受，而心血管不良反应少见。舍曲林属于新一代SSRI，其对于AMI后合并抑郁症的抗抑郁治疗的安全性和有效性均较肯定。袁晓冉等[11]进行动物实验研究表明，心肌梗死后抑郁动物海马内NR1亚基表达下降，可能是抑郁样行为的原因之一；而舍曲林可通过上调海马NR1表达而改善其抑郁样行为及其预后。Serebruany等[12]临床试验显示，急性冠脉综合征(ACS)伴重度抑郁患者应用舍曲林进行抗抑郁治疗后，可明显降低ACS后凝血因子水平，减少血凝块形成机会；并认为同时应用舍曲林及抗凝药物不增加出血的危险。Alexander等[13]对伴有抑郁的ACS患者使用舍曲林抗抑郁治疗后得到显著疗效，而使用舍曲林的冠心病患者均未出现严重不良反应。周乐[14]对70例AMI合并抑郁症患者采用舍曲林治疗后发现，舍曲林抗抑郁治疗可增加患者心率变异性，从而改善心脏自主神经功能、降低血清可溶性P-选择素浓度、减弱血小板活性，因此其不仅能够改善患者抑郁症状，还能降低近期心脏事件发生率。此外，西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀亦可有效缓解患者的抑郁症状，并使冠心病患者从抗抑郁治疗中获益，有助于改善患者生活质量和预后[15-17]。

3.2 SNRI SNRI通过抑制5-HT和NE的再摄取而发生抗抑郁作用，但对单胺酶无抑制作用，其代表药物有文拉法辛和度洛西汀。由于在度洛西汀上市前的临床研究中将近期有AMI或ACS患者作为排除标准，因此还未在上述患者中进行系统评估。但重度抑郁症(MMD)安慰剂对照研究结果显示，度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常。

文拉法辛因与组胺、胆碱能、肾上腺素受体不产生相互作用，因而大大减少了不良反应。英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)对文拉法辛的评价如下：文拉法辛的双作用至三作用比SSRI的单作用对于难治性抑郁症患者更有利；但其同时对文拉法辛的心脏毒性进行忠告：先前有心脏病患者不得使用文拉法辛。而在一项可变剂量研究中，当文拉法辛剂量达到200～375 mg/d时，患者心率平均增加8.5次/min，故应注意其对伴有潜在疾病(如心力衰竭、近期心肌梗死)患者安全的危及。此外，文拉法辛存在剂量相关的持续性高血压，日剂量为75～375 mg时高血压发生率为3%[18]，因此，建议所有服用文拉法辛患者进行常规血压监测，在使用文拉法辛治疗前必须对已有的高血压进行控制，而出现持续性血压升高患者应考虑减药或停止治疗。另一方面，文法拉辛抗抑郁效果明显优于SSRI，对重症及难治性抑郁均有良好疗效。临床上亦有报道显示，AMI合并抑郁症患者使用文拉法辛进行抗抑郁治疗后汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分均低于治疗前，表明文拉法辛治疗ACS合并焦虑抑郁障碍安全有效[19]。

3.3 NaSSA 以米氮平为代表的NaSSA主要通过增强中枢NE和5-HT活性而发挥抗抑郁作用。米氮平有良好的耐受性，且几乎无抗胆碱能作用，因此其心血管系统的不良反应很少，但其药物说明书上仍注明近期心肌梗死患者慎用。NICE关于米氮平心血管毒性和过量的评价如下：未见米氮平致明显心血管不良反应的描述，显示过量时仍具有较高的安全性。许国华等[20]临床研究显示，合并焦虑抑郁症状的冠心病患者经冠状动脉支架成形术及抗冠心病药物治疗后胸闷、胸痛、心悸发生率仍很高，在加用米氮平抗抑郁治疗8周后抑郁自评量表(SDS)评分、HAMD评分、临床症状较治疗前明显下降或缓解，其中胸闷、胸痛症状的改善优于仅作冠心病常规治疗的对照组。

3.4 三环类抗抑郁药(TCAs) 因其具有中枢和周围抗胆碱能作用，可抑制心肌收缩，降低心排出量，并影响化学和压力感受器，故其心血管系统较常见的不良反应有直立性低血压；同时，TCAs具有抗胆碱与儿茶酚胺效应，可使心率平均增加10～15次/min[21]；此外，TCAs过量时可抑制心室复极，甚至引发扭转型室性心动过速(TdP)，这是TCAs引起的最严重心血管不良反应[10]。由于TCAs对心血管系统的不良反应较大，故不推荐其作为AMI合并抑郁症患者的常规抗抑郁治疗用药。

3.5 四环类抗抑郁药 系第二代抗抑郁药，通过阻止中枢神经突触前膜对NE的再摄取而解除精神迟滞作用，从而达到抗抑郁效果。因其抗胆碱作用较TCAs弱，故其心血管系统的不良反应较TCAs少见。其代表药物有马普替林和米安色林，临床上用于治疗AMI合并抑郁症的疗效均较肯定。孙全格等[22]对78例冠心病合并抑郁焦虑患者使用马普替林治疗后临床疗效显著，刘绍应[23]对46例冠心病合并抑郁焦虑症患者使用马普替林治疗有效率达95.7%；但仍有临床报道显示，冠心病合并抑郁症患者在使用马普替林治疗后发生TdP和左心衰竭[24]。而米安色林对心血管疾病患者具有良好的耐受性，且甚少有心脏毒性作用、无抗胆碱能作用，因此不产生明显的心血管系统反应，故可用于AMI合并抑郁症患者。米安色林不拮抗拟交感神经药物、不拮抗高血压药物或α-受体阻滞剂，也不影响香豆素抗凝剂，但与苄二甲哌、甲基多巴、哌乙啶、可乐定、普萘洛尔合用时建议同时监测血压，故对于AMI合并抑郁症患者在应用四环类抗抑郁药治疗时应在合理剂量范围内使用，并严密监测患者有无不良反应出现，从而及时处理。

4 抗抑郁治疗对AMI患者预后的改善

诸多生物学指标显示，抗抑郁治疗可使缺血性心脏病合并抑郁症患者获得多重获益，包括降低血小板活性、改善长期血脂控制情况[26]、提高心率变异性而减少恶性心律失常事件的发生[27]、改善患者心功能(包括提高左室射血分数及减轻心力衰竭症状)[28]，提高AMI患者溶栓再通率，显著降低介入治疗后并发症的发生率及病死率[29]。

5 小结

综上所述，对于合并抑郁症的AMI患者，适当的抗抑郁治疗有助于从生理及心理上缓解患者病情，提高生存质量，并改善心脏功能。对AMI合并抑郁症患者进行抗抑郁治疗时，应合理选用心血管系统不良反应较少的药物，并在合理剂量内使用，避免过量造成的不良反应；使用抗抑郁药物时应同时严密观察患者病情变化，出现不良反应时及时处理；当病情好转时应合理减药或撤药，注意避免撤药后并发症的发生。此外，如何进一步优化和规范AMI患者抗抑郁的药物治疗方案及培养一批既懂心脏又懂心理的临床“双心”医生，仍是临床工作者努力的方向。

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(本文编辑：谢武英)

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