亚肺叶切除治疗早期肺癌的研究进展＊

邵 龙综述，向小勇审校

（重庆医科大学附属第一医院胸心外科 400016）

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，对人群健康和生命构成极大威胁。2014年美国癌症协会发布数据显示在全美新增癌症死亡病例中肺癌来源超过四分之一，居恶性肿瘤首位[1]。目前外科治疗早期肺癌多采用解剖性肺叶切除加区域淋巴结清扫，亚肺叶切除（包括肺段切除和楔形切除）常作为妥协性术式用于存在心肺功能不全、高龄等高风险因素的患者。随着影像学技术的进步，临床上肺部小结节（≤2cm）的检出率大幅提高，这些肺部结节更小更隐匿，且患者基础心肺功能参差不一，研究发现无法耐受肺叶切除的患者行亚肺叶切除治疗取得了不亚于肺叶切除的疗效。本文就亚肺叶切除治疗早期肺癌的疗效及影响其疗效的因素作一综述。

1 亚肺叶切除和肺叶切除治疗早期肺癌的疗效对比研究

1995年，美国肺癌研究组（lung cancer study group，LCSG）发布的一项前瞻性随机对照研究结果表明，亚肺叶切除的术后远期生存率与肺叶切除相近，但局部复发率是后者的3倍以上[2]。受到LCSG研究的影响，随后的大量研究围绕亚肺叶切除与肺叶切除的疗效对比展开。通过对美国国家卫生研究院“流行病监督及最终结果”（surveillance，epidemiology，and end results，SEER）项目内的大样本数据进行研究，Kates等[3]分析了688例行亚肺叶切除和1 402例行肺叶切除的早期NSCLC患者资料，发现二者的总生存率和肿瘤特异生存率无统计学差异。2011年，Schuchert带领的团队[4]通过分析107例直径小于1cm早期NSCLC患者行手术完整切除后的疗效，发现肺段切除组、楔形切除组及肺叶切除组的组间复发率和5年生存率均相似。该团队在后续的一项针对785例肺部孤立结节患者的子研究中发现，对于术后病理证实为ⅠA期NSCLC的患者，肺段切除与肺叶切除的复发率无明显差异，分别为14.5%和13.9%[5]。2014年，Altorki等[6]分析了347例肺部结节术后的患者资料，其中294例行肺叶切除，53例行亚肺叶切除，二者的10年生存率分别为86%和85%（P＝0.86），对于肿瘤直径小于2cm的患者，其10年生存率分别为84%和88%，差异均无统计学意义（P＝0.45）。

总的来说，目前已有的研究表明，对于早期肺癌患者，亚肺叶切除治疗的疗效不亚于肺叶切除。但不可否认的是，其中大多数研究是非随机性的，在入组时存在肿瘤病理学类型、肿瘤大小、术前心肺储备等方面的差异，从而引起选择偏倚，影响了结论的可信度。目前已有两项分别来自美国（CALBG140503）和日本（JCOG0802／WJOG4607L）的关于亚肺叶切除和肺叶切除治疗肿瘤直径小于或等于2cm的NSCLC患者的Ⅲ期前瞻性多中心随机对照临床研究正在进行中。最近我国也启动了“早期肺癌切除范围研究”（D14110700020000）项目以确定亚肺叶切除术是否适用于治疗早期周围型NSCLC，相信这些大型研究能够得出更为客观有力的结论，以进一步规范早期肺癌的外科治疗。

2 影响亚肺叶切除疗效的因素

2.1 肿瘤因素

2.1.1 肿瘤大小 肿瘤大小与预后紧密相关，多项临床研究显示对于直径小于或等于2cm的肿瘤采用亚肺叶切除预后更佳。Kates等[3]通过回顾性研究发现直径小于或等于1cm的肿瘤行肺叶切除和亚肺叶切除的总生存率相近，其风险比经校正为1.12，亚肺叶切除适合在肿瘤直径小于或等于1cm的Ⅰ期NSCLC患者中应用。2012年，De Zoysa等[7]在其相关系统评价中指出仅在直径2cm以下的病例中亚肺叶切除可以取得与肺叶切除相近的疗效。近期Varlotto等[8]研究了93例行亚肺叶切除治疗的Ⅰ期NSCLC患者，明确了局部复发率与肿瘤大小的相关性，同时还指出肿瘤大小及分期是亚肺叶切除术后复发的独立预测因子。近年来的观点普遍认为，小的周围型肺癌（直径小于或等于2cm）施行亚肺叶切除（尤其是解剖性肺段切除）与肺叶切除相比，同样安全有效。

2.1.2 特殊类型肿瘤 肺腺癌分类新标准中的原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）和微浸润腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）的淋巴结转移发生率极低，若接受根治性手术，其5年无病生存率接近100%[9]。过去这类早期肺癌常由高分辨CT以磨玻璃样变（ground glass opacity，GGO）的方式被发现，近年来的大型随机临床试验得出的结论建议，对于在胸部CT中直径小于10mm或体积小于500mm3且为100%GGO成分的小结节，应以密切随访或亚肺叶切除治疗为主，而非传统的肺叶切除治疗[10]。Sugi等[11]通过入组分析159例以GGO为表现的ⅠA期肺癌患者行胸腔镜手术治疗发现，GGO直径小于1.5cm的周围型肺癌行胸腔镜下楔形切除的5年无复发生存率为100%，直径在1.5～2.0cm的中央型肺癌行肺段切除联合肺门淋巴结清扫加纵隔淋巴结活检的5年无复发生存率为90.5%，直径在2.0～3.0cm未纳入上述两组的病例行肺叶切除联合肺门及纵隔淋巴结清扫，其5年无复发生存率为94.5%，组间差异无统计学意义。2014年，Tsutani等[12]回顾性分析了610例行外科治疗的临床ⅠA期肺腺癌患者，其中239例的术前影像学表现以GGO为主（GGO成分大于50%），这些患者分别行肺叶切除、肺段切除及楔形切除治疗，术后3年无复发生存率分别为96.4%，96.1%，98.7%。根据相关临床研究，对于直径小于2cm，影像学上GGO成分大于50%的早期肺部肿瘤，极少发生N1或N2淋巴结转移，这类患者行亚肺叶切除后的5年生存率接近100%并且极少复发，可能是最适合施行计划性亚肺叶切除治疗的对象。

2.2 手术因素

2.2.1 手术方式 电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracic surgery，VATS），虽然没有纳入LCSG以往的临床试验，但自20世纪90年代起应用于胸外科手术发展至今，已被广泛用于早期NSCLC及肺部良性结节手术中。由美国国家综合癌症网络发布的NSCLC临床实践指南中指出，只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，强烈推荐对早期NSCLC施行VATS或其他微创治疗[13]。目前已有大量研究证实VATS远期疗效等同于开放手术，并且在围术期有出血量小、并发症少、恢复较快、住院时间短等微创手术共有的优势。基于此，亚肺叶切除对于有经验的医生应首选VATS方式[14]。

近年来最被学界所认同的观点之一是应尽量以解剖性肺段切除代替楔形切除。由于非解剖性切除带来的残存肺组织叶内淋巴结引流，导致楔形切除往往伴随着较高的复发率，因此在肿瘤学意义上楔形切除相比肺段切除对肿瘤的切除不够完整。Nakamura等[15]回顾性研究了411例早期肺癌行VATS病例，楔形切除对肺叶切除的生存率风险比达4.3，提示楔形切除较肺叶切除的预后不佳。Koike等[16]认为从局部复发率和肿瘤特异生存率方面考虑，拟施行亚肺叶切除治疗的患者应首选肺段切除。以上研究所显示出的VATS解剖性肺段切除的优势，可能是由于该术式按解剖段面进行，切除范围足够大，且包括肺实质内引流淋巴组织，因此通常情况下，肺段切除是更为有益的术式。

淋巴结清扫一直以来是肺癌外科一个重要而有争议的话题，De Zoysa等[7]研究认为淋巴结清扫是导致肺叶切除与亚肺叶切除组间生存率差异的原因之一。但Tsutani等[17]通过调查618例临床ⅠA期肺腺癌术后患者，发现在高分辨CT上显示病灶直径小于0.8cm的病例中，没有一例出现淋巴结转移，该研究认为对于特定ⅠA期肺腺癌患者无需行淋巴结清扫。目前尚没有足够证据证明针对早期肺癌患者行淋巴结清扫的优劣，但必要时应利用术中冰冻检查区域淋巴结情况，明确有无局部转移，并根据检查结果做相应术中处理。

2.2.2 肿瘤切缘与短距放疗 临床上通常采用“切缘无累及”作为具有侵袭性肿瘤的安全手术切缘标准。虽然对于亚肺叶切除术来说，取得足够的切缘从而提高生存率、降低复发率，从技术操作层面难于肺叶切除，但也是不可回避的一个问题。既往通常以术中冰冻结果判断手术切缘是否达到阴性，然而许多研究表明，仅切缘阴性不足以降低复发风险。El-Sherif等[18]回顾了81例Ⅰ期NSCLC患者行亚肺叶切除后手术切缘对局部复发率的影响，发现切缘小于1cm者局部复发率高于切缘大于或等于1cm者（8%vs.19%，P＝0.003）。目前认为肺癌外科治疗中安全切缘应大于2cm，必要时为了最大程度降低复发风险，切缘距离甚至应大于肿瘤的最大直径。基于此对于跨段的中央型肺癌或无法保证切缘的情况下，通常不宜采用单纯亚肺叶切除。

为了控制亚肺叶切除的局部复发率，术中短距放疗作为术后辅助外放射的替代治疗曾一度兴起，Fernando等[19]的回顾性报道中60例应用了术中短距放疗，平均随访期34.5个月，放疗组局部复发率仅3.3%，相比对照组的17.2%有显著减少（P＝0.012），显示出短距放疗的作用明显。但来自美国外科医师协会肿瘤组的最新随机对照研究结果显示，经过4.4年的中位随访期，发生局部进展的患者仅占7%，单纯亚肺叶切除患者与亚肺叶切除加短距放疗患者的3年总生存率均为71%左右，短距放疗并不能有效降低局部复发率[20]，其应用前景仍有待进一步研究。

2.3 患者因素

2.3.1 年龄和预期寿命 患者年龄对于亚肺叶切除治疗的预后有很大影响，高龄患者身体的各项机能多已退化，且往往合并多种基础疾病如慢性阻塞性肺病、高血压、冠心病和糖尿病等。对于心肺功能差的高危患者，行亚肺叶切除安全有效，其总生存率、无病生存率和远期复发率与肺叶切除相比无显著差异。研究表明在高龄患者（75岁以上）中行亚肺叶切除，最大程度保留了正常肺组织，有效降低了术后并发症发生率，远期疗效不亚于肺叶切除[21]。2013年Dell′Amore等[22]报道了319例75岁以上肺癌患者行根治性切除的对比研究，全肺切除预后显著不佳，而亚肺叶切除和肺叶切除的总生存率没有差异。

预期寿命是许多肿瘤手术的适应证之一，目前关于预期寿命如何影响早期肺癌患者在术式选择以及预后方面的研究报道不多。来自SEER数据显示早期NSCLC患者在自然病程下的预期寿命为1.5年，尽管对绝大多数肺癌患者来说，手术治疗是目前医学发展水平下唯一可能治愈方法，但对于预期寿命小于1～2年的患者来说，应谨慎评估手术治疗的利弊。

2.3.2 肺功能保留 肺叶或肺段的切除势必带来肺组织的缺损，剩余肺组织是维持患者术后肺功能的关键，而对于合并心肺功能不全的高风险患者，影响其术后死亡率的关键往往是剩余心肺功能而非肺癌本身。早在LCSG的研究中便已提到在该试验随访的前6个月中亚肺叶切除组的肺功能要优于肺叶切除组[2]。Kim等[23]通过入组300例NSCLC患者接受VATS治疗病例（肺叶切除组227例，亚肺叶切除组73例），分别在术前、术后3个月及术后12个月行肺功能检查，发现亚肺叶切除组在术后3个月及术后12个月的肺功能保留情况优于肺叶切除组，且差异在术区位于左侧肺叶时更显著。而Deng等[24]的回顾性研究却没能在上述不同术式对术后肺功能的影响方面找到显著差异。尽管亚肺叶切除对肺功能保留的价值还存在争议，但许多研究表明，对于非计划再次手术、第二原发肺癌、同期多灶肺癌等特殊情况，考虑到患者当前的剩余肺功能和二次手术的肺功能保留情况，亚肺叶切除往往是更恰当的选择[25]。

3 展望

肺叶切除术仍是目前早期肺癌的标准治疗方案，基于现有证据，存在下列情况的部分早期肺癌患者经严格选择可考虑亚肺叶切除治疗：（1）直径小于或等于2cm的ⅠA期周围型肺癌，临床检查无淋巴结转移；（2）心肺功能差、高龄及其他高风险因素；（3）术前CT以GGO表现为主（拟诊AIS或MIA）。随着亚肺叶切除在治疗早期肺癌中的作用越来越受到重视，对于可耐受肺叶切除的早期肺癌患者能否采用亚肺叶切除治疗并进一步获益，将是今后大样本多中心临床研究的方向。

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