纳洛酮对急性脑梗死患者血管新生作用的研究进展

韩 静，魏书艳，李欣欣，王 佩☒

（1.保定市第一中心医院神经内三科，河北保定 071000；2.承德医学院）

纳洛酮对急性脑梗死患者血管新生作用的研究进展

韩 静1、2，魏书艳2，李欣欣2，王 佩1△☒

（1.保定市第一中心医院神经内三科，河北保定 071000；2.承德医学院）

脑梗死；纳洛酮；血管新生；VEGF；bFGF

脑梗死又称缺血性脑卒中，急性脑梗死病灶是脑组织缺血后形成的，主要是由中心坏死区和周围的缺血半暗带构成。在缺血半暗带中的局部脑组织存有大动脉残余的血流或（和）侧支循环，包括许多存活的神经元，如果能在较短时间内恢复血液供给，该区的脑组织功能是可逆的，神经细胞可存活并恢复功能；随着血液供给不足及时间的延长，中心坏死区逐步扩大，缺血半暗带逐步缩小［1］，这些为临床通过扩大血管新生和建立侧支循环、恢复缺血区脑组织的血液供应提供了理论依据。

1 脑梗死后脑血管形态学及病理改变

脑动脉闭塞早期阶段，脑组织改变不太明显，肉眼可视的变化需在数小时之后才能辨认，缺血中心区发生软化、肿胀，灰白质分界不明显［2］。Krupinski等［3］研究多例脑梗死患者的脑切片，证明了新生血管密度与生存时间的关系，在所有脑梗死患者脑组织中，都可以观察到微血管密度不同水平的增多，而且血管密度增加的越多，患者预后相对越好。Wei等［4］使用荧光素灌注法研究结扎大脑中动脉分支脑梗死模型，结果：30d后可观察到阻塞的大脑中动脉部分半暗带内动脉毛细血管显像潜伏期与结扎前相比明显缩短，证实了脑梗死后半暗带内存在血管新生。

2 脑梗死后的血管新生机制及相关因子

脑梗死后，血管的重建包含三个连续过程：血管生成、血管新生及动脉形成。血管生成是指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。血管生成是从已有血管发芽生成新血管的过程，这一过程与血管内皮细胞迁移和增殖相关，胚胎发育过程伴随着血管生成［5］。动脉形成即血管平滑肌细胞与内皮细胞的相互作用，包括血管平滑肌的增生、迁移、分化及再塑。血管新生的相关表达因子及发生机制如下：

2.1 VEGF 血管内皮生长因子及其受体系统（VEGF/ VEGFR）在缺血性脑血管病血管新生过程中起重要的调控作用，是目前发现的唯一对血管内皮细胞起作用的生长因子。脑缺血后所导致的低氧状态影响VEGF及其受体在卒中后的表达［6］。在脑组织缺血后，低氧状态可以成为激活VEGF/VEGFR系统的一种信号，促使半暗带中VEGF表达增高，诱导内皮细胞的增殖，促进半暗带内新生血管的形成和侧支循环的建立，增加缺血脑组织的供血及供氧，进而减少神经元凋亡和坏死的数量，最终可以减轻缺血性脑损伤［7］。脑梗死早期，由于缺血缺氧诱导了VEGF高表达，促进了侧支循环的建立或开放，进一步丰富了缺血脑组织周边的供血供氧，调动处于休眠状态的脑细胞进入功能状态，神经通路可发挥代偿作用，使原本已丧失的神经功能重现［8］。

脑缺血后2-3d，神经元开始分泌VEGF，5-7d后成为VEGF的主要来源是胶质细胞，与梗死后胶质细胞反应性增生的高峰时间一致。Zhang等［9］研究显示，脑梗死大鼠的缺血半暗带中血管新生发生于6-24h，可一直延续28d，在2-14d达到高峰，为VEGF的表达分布和血管形成呈正相关提供佐证。Chiba等［10］予MCAO大鼠注射VEGF受体拮抗剂VGA1155，7d之后发现VGA1155治疗组较对照组脑梗死体积明显缩小，显著改善神经功能，提示VEGF在脑缺血病理状态下有恢复神经缺损的作用。杨等［11］发现，术后第7天及第14天经鼻给予VEGF可明显改善大鼠神经功能，术后第14天，假手术组仅见少量BrdU/vWF细胞，VEGF组梗死灶周区BrdU/vWF细胞数与对照组相比显著增高。综上所述，脑梗死后早期如果能尽早的使VEGF表达增多，有助于挽救缺血半暗带内尚未完全坏死的神经细胞，恢复神经功能。

2.2 碱性成纤维生长因子（bFGF） bFGF是一种重要的血管生成因子，可以介导血管发生，还可以促进很多类型细胞的有丝分裂，对胚胎发育、分化，损伤修复，调节内分泌功能，神经营养，以及组织再生等也有重要作用。bFGF在脑梗死后内皮细胞增生活跃的过程中表达，提示bFGF可能直接或间接刺激内皮细胞增生，诱导血管新生。还有研究表明［12］，bFGF能够影响VEGF的表达，高表达bFGF细胞表达的VEGF水平上调，低表达bFGF的细胞表达的VEGF水平下降，表明bFGF对VEGF的表达具有正调节作用。bFGF能促进神经元存活及突起生长，促使神经干细胞分化成熟，对保护神经元免受各种因素所致变性、坏死和凋亡有重要作用［13-17］。bFGF能减轻脑损伤可能还与细胞膜有稳定Ca2+内流，调节局部脑血流量，促进新生血管形成，拮抗有害物质的毒性，保护营养胶质细胞及神经元等有关。

2.3 其它 此外，可以诱发血管新生的相关因子因素仍有很多，如转化生长因子（TGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）、缺氧诱导因子（HIF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）、血流动力学因素、一氧化氮、细胞外基质蛋白、血管静止因子等，都可以直接或间接促使内皮细胞增生，促进血管新生。

3 纳洛酮与脑梗死

纳洛酮作为阿片受体拮抗剂，在治疗阿片类药物中毒及抗休克方面有应用，但在治疗急性脑梗死上的报道较少。临床有关研究已经证实，阿片肽与缺血性脑血管病有着密切的关系，急性期脑梗死患者血清中的β-内啡肽量明显增多，且病情越重，梗死面积越大，血清中β-内啡肽量越高［18］。β-内啡肽与阿片受体结合后，抑制了前列腺素和儿茶酚胺对心脑血管的调节作用，使得脑梗死周边缺血区脑血流量继续下降，加剧微循环障碍和脑灌注损伤，再加上β-内啡肽的神经阻滞剂作用引起了细胞性损害，直接对感觉传导、神经运动通路产生抑制作用［19］。纳洛酮是特异性的阿片受体拮抗剂， 能竞争性拮抗各类阿片受体，与阿片受体有很强的亲合力，易透过血脑屏障，其亲合力大于β-内啡肽，与脑内阿片受体结合，使β-内啡肽失活，可有效逆转阿片受体激动剂的所有作用，改善脑灌注和微循环，从而保护梗死灶周围缺血半暗带的功能，解除中枢抑制，促进神经功能恢复［20］。

4 纳洛酮与血管新生

4.1 阿片受体激动剂对血管新生的作用 Roy等［21］体外给予冠状动脉结扎大鼠吗啡，通过观察发现，吗啡作为阿片受体激动剂减少了心肌缺血大鼠VEGF mRNA的表达，从而减少心肌的缺血再灌注损伤。也有研究［22］表明，吗啡能够抑制VEGF在内皮细胞和心肌细胞上的表达，可以通过降低自分泌和旁分泌减少新血管形成，限制缺血性心肌细胞的再生和修复。Blebea等［23］通过对比吗啡和纳洛酮在血管生成中的作用表明，阿片样物质有显著抑制血管生成的作用。这些都能为纳洛酮作为阿片受体拮抗剂可以促进血管生成提供了佐证。

4.2 纳洛酮在血管新生中的作用 在脑缺血12h、24h后脑组织bFGF含量均下降， 给予纳络酮后，bFGF含量呈显著增加，可见纳络酮在对脑缺血损伤神经元的保护作用中，促进星形胶质细胞等脑组织产生bFGF是其主要途径［24］。如果在损伤早期给予外源性bFGF，可以明显提高受损部位周围脑组织神经元存活的数目，对临床有重要意义［25］。另外，还有研究表明，纳络酮可以增加缺血再灌注心肌的血流量，说明纳络酮可以减轻心肌缺血的程度，但是纳络酮增加心肌血流量的机制尚未阐明。杨天德等［26］认为可能与纳络酮增加心肌梗死后的侧枝循环有关。

纳洛酮作为一种临床“老药”在脑梗死血管新生中的研究刚刚起步，还需要大量的实验去证实。随着对脑组织的进一步认识及脑血管生成机制的进一步明确，纳洛酮作为一种有效、实惠的药物将成为治疗脑梗死的重要选择，对今后的临床工作具有重要意义。

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