三阴性乳腺癌最新治疗及研究进展

袁业伟 综述，孙治君审校

(重庆医科大学附属第二医院三腺外科 400010)

·综 述·

三阴性乳腺癌最新治疗及研究进展

袁业伟 综述，孙治君△审校

(重庆医科大学附属第二医院三腺外科 400010)

三阴性乳腺癌；病理学特征；治疗方法

乳腺癌是全世界最常见的一种女性恶性肿瘤[1]，约占女性恶性肿瘤的15%[2]，其病死率约为20%，其复杂性和异质性体现在组织学形态、细胞起源、突变、转移潜能、疾病分级、治疗反应性及临床表现等方面[3]。

通过流行病学研究，绝经前女性易患乳腺癌，尤其是年轻的非裔美国女性。50岁以下非裔美国女性乳腺癌中三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)可达39%，同一年龄段白人女性约16%。亚洲女性发病率与白人女性相近，以BRCA1基因突变患者更多见。TNBC与基底样型乳癌类似，但并不等同，TNBC代表了一种在分子分型、病理特性和临床特征更特殊的类型[4]。通过基因表达谱，TNBC进一步分为基底样型(39%～54%)，低紧密连接蛋白型(25%～39%)，HER-2过表达型 (7%～14%)，导管B型(4%～7%)，导管A型(4%～5%)，正常乳腺型(1%)。基底样型TNBC对化疗最敏感，临床完全缓解(cCR)为19%，其次HER-2过表达型cCR为9%,导管B型cCR为7%，其他类型cCR很少[5]。基于ER、PR和HER-2受体状态的肿瘤分类对于乳腺癌治疗效果评价及管理很有必要[6]。

乳腺癌主要的治疗方式包括手术治疗、化疗、放疗、内分泌治疗和生物靶向治疗，TNBC通常预后不佳，由于是侵袭性肿瘤类型，对化疗敏感，缺少临床确切的内分泌和靶向治疗方案[7]。因此，TNBC需要更高要求的治疗方案[8]。为便于临床医师更全面地了解和治疗TNBC，现将与TNBC相关的最新治疗及研究进展综述如下。

1 外科手术治疗

对于TNBC来说，目前外科手术治疗仍是局部控制的优先选择方案。TNBC虽然局部复发率高，但早期TNBC行乳房切除术或保乳术后给予相宜剂量的放疗，二者的局部情况无明显差异。所以，对于早期TNBC倾向于较小手术范围、创伤少的保乳手术治疗。对于切缘阳性或边缘不确定的患者，提倡乳腺癌根治手术，因为这类患者术后即使结合放、化疗，仍旧存在较高的复发转移风险[9]。

TNBC与生俱来的高侵袭性特点决定复发转移的风险难以规避，而转移性TNBC，应与其他亚型的乳腺癌一样，首先考虑减轻症状和可能发生的并发症，避免其他疾病可能带来的威胁。相关证据支持转移性乳腺癌只考虑切除原发部位的肿瘤，但是这个证据是从一项回顾性分析中得到的，临床运用时应慎重考虑。乳腺癌转化治疗研究联盟为了探索乳腺切除术在转移性乳腺癌中的预期作用，已经着手于此项研究，估计在指导将来治疗方案的选择上会有一定作用。

2 化疗

化疗能抑制癌细胞增殖改善乳腺癌患者预后，化疗对TNBC有较高的总缓解率及病理缓解率，大量的临床试验已经证实，TNBC对以蒽环类和紫杉类为基础的化疗方案敏感，且相比其他亚型具有更高的敏感性。

2.1 新辅助化疗

经大量临床试验论证以蒽环类和紫杉类为基础的方案是目前最为认可和常用的。研究表明以蒽环类为基础同时或序贯给予紫杉类药物，能够大幅度提高反应率。另一项研究也表明，序贯使用多西他赛也能有效提高反应率，与单用表柔比星(ADM)或环磷酰胺相比，虽然在无疾病进展时间和总生存时间上无明显差异，但是总体而言，获得病理完全缓解的患者则可以得到更好的临床治疗效果。鉴于TNBC对新辅助化疗有很高的敏感性，故早期可手术的、局部晚期的和不可手术的患者，都可使用新辅助化疗使肿瘤得到局部控制，而新辅助化疗首选蒽环类联合紫杉类的药物组合。新辅助化疗周期目前尚无定论，研究显示随着新辅助化疗周期由3个延长至6个后病理完全缓解得到有效提高，但更长的周期与疗效并不呈正相关。也有研究同样表明TNBC患者不因为增加新辅助化疗周期而获益。类似的分析亦发现，蒽环类、紫杉类的累积剂量及卡培他滨的应用是获得高反应率的关键[10]。因此，国内外专家认为4～6个周期值得推荐。

2.2 辅助化疗 TNBC预后较差，预后因素和非TNBC也不完全相同，对于TNBC的治疗，蒽环类联合紫杉类化疗方案在临床上已达成广泛共识，然而总体预后情况并不理想。剂量密集化疗、铂类药物和抗血管生成药物相继出现，但其临床效果、预后及生存率等至今仍不确切，有待进一步研究。FINXX 1项研究，将腋窝淋巴结阳性或高风险性阴性的TNBC患者随机接受两种化疗方案，即TX/CEX方案(多西他赛+卡培他滨3个周期，环磷酰胺+表柔比星+卡培他滨3个周期，n=753)和T/CEF方案(多西他赛3个周期，环磷酰胺+表柔比星+氟尿嘧啶3个周期,n=747)，中位随访时间59个月。结果显示TX/CEX组和T/CEF组的5年无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)分别为86.6%和84.1%，两组5年RFS比较，差异无统计学意义(HR=0.79，95%CI：0.60～1.04，P=0.087)。但探索性分析提示，TX/CEX组可以提高腋窝淋巴结转移大于3个的TNBC特异性生存和RFS[11]，因此，TNBC患者能在卡培他滨的治疗中获益。USON01062试验比较了AC/T方案(多柔比星+环磷酰胺4个周期，多西他赛4个周期)和AC/TX方案(多柔比星+环磷酰胺4个周，多西他赛+卡培他滨4个周期)的疗效，中位随访5年，结果显示，AC/TX组患者的总生存期(overall Survival,OS)显著优于AC/T组(P=0.011)，提示含卡培他滨的辅助化疗方案更有利于TNBC患者。卡培他滨在TNBC治疗中的价值评估意义重大，国内1项多中心Ⅲ期CBCSG 010研究结果将进一步提供其安全性和疗效数据。

3 内分泌治疗

TNBC中ER、PR均为阴性，缺少内分泌药物结合的靶点，对传统内分泌治疗不敏感，寻找新的内分泌治疗靶点尤为重要。He等[12]对287例TNBC研究发现，25.8%的患者雄激素受体(androgen receptor，AR)阳性，AR阳性患者无瘤生存率(DFS)和OS较高，而AR阴性患者淋巴转移率高，预后差。上述研究对于新的TNBC分型及治疗可能有帮助。

大约60%的乳腺癌和74%的TNBC表达促性腺激素释放激素(GnRH)，这将可能成为TNBC内分泌治疗的一个新靶点。Schubert等[13]发现GnRH类似物作用于异种移植MDA-MB-435和MDA-MB-231的裸鼠后，此两种癌细胞的生长和转移受到很大程度的抑制，GnRH类似物将作为新药在TNBC内分泌治疗中发挥作用。

生长激素释放激素(GHRH)可以促进肿瘤的生长、增殖。在TNBC的组织标本中检测到GHRH、GHRH受体及其功能片段SV1的mRNA的表达。这可能提供了1个新的内分泌治疗的靶点，利用GHRH类似物封闭GHRH受体，从而终止下游一系列信号传导活动；或利用GHRH抑制物抑制GHRH表达，达到治疗作用。虽没有追踪到与此相关研究的文献及报道，但可以预见，在未来TNBC治疗中将带来革命性突破。

4 靶向治疗

4.1 聚-ADP核糖聚合酶(poly-APDribose polymerase，PARPs)抑制剂(PAPPI) PARPs是一种DNA单链断裂修复关键酶，与BRCA1一样在DNA损伤修复和细胞凋亡过程发挥重要作用。PARPI对BRCA1突变细胞作用更强，PARAI可以阻断BRCA1和BRCA2修复DNA双链的路径，导致细胞凋亡，并且不止阻断一条。正常细胞代谢的副产物和DNA双链的自然断裂引起自身结构改变的作用环境下，DNA是不稳定的。包括基本结构病理性修饰、单链断裂(SSBs)、双链断裂(DSBs)、链内交联或者链间交联。

PARPs是一个通过NAD+转化到长链PAR，与蛋白质耦合后修饰其目的蛋白引导细胞进程的酶族。PARP1是18个PARPs蛋白家族中最被熟知的。PARP1是一种染色质关联酶，参与不同的核功能，如DNA的修复、核染色质结构和转录的调控、细胞修复和凋亡、基因组稳定和促炎症信号传导的维护。PARP2同样调控包括DNA损伤应答在内的各细胞进程。

DNA结合抗肿瘤药物直接破坏DNA，激活连锁的PARP及诱导DNA断裂。PARP使细胞暴露于DNA破坏性药物从而降低DNA的修复，诱导已凋亡的细胞死亡，减少和防止坏死细胞的病理不良作用。值得注意的是PARP抑制剂可以更有效地攻击肿瘤细胞。这种治疗方式是来自于目前多个临床发展项目的调查。PARP抑制剂可用于癌症治疗至少通过两种机制，即增强肿瘤对化疗药物的敏感性破坏DNA；也可能是由于缺乏人激素受体(HR)，比如BRCA1突变体，在细胞内高度依赖PARP诱导“合成杀伤力”[14]。PARPI造成的碱基切除修复减少预示它可以作为DNA损伤细胞毒性化疗药物(如铂类、环磷酰胺)和拓扑异构酶1抑制剂如长春新碱类的增强剂。

4.2 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂 EGFR使许多实体肿瘤细胞周期停滞，细胞凋亡增强，血管生成抑制，肿瘤细胞侵袭和转移受抑制以及放化疗的抗肿瘤效果增强。EGFR在TNBC高表达已被广泛认可。Liu等[15]研究证实TNBC是由至少两种基底标志物(CK5/6，EGFR)表达的异质性疾病 。EGFR的状态与TNBC患者生存率呈负相关。两类EGFR抑制剂目前在临床上使用：即单克隆抗体(mAbs)和小分子酪氨酸激酶抑制剂。

4.3 抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)生成药物 血管生成是肿瘤为了获取更多营养形成的新的血管系统。VEGF是最重要的一个促血管新生因子。VEGF在TNBC内表达明显高于非TNBC，是血管生成的关键，阻断VEGF的活性，包括抑制内源性肿瘤VEGF的分泌、干扰VEGF的微环境、阻止VEGF的粘连和后续的信号转导，是单克隆抗体的有效靶点。抗血管生成药物包括(1)抗体如：贝伐单抗或雷默鲁单抗结合VEGF受体；(2)受体类似物如阿伯西普(aflibercept)；(3)小分子口服酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是广谱的靶向抑制剂，如血小板衍生物生长因子受体、VEGFR等[16]。

4.4 肿瘤干细胞 很多实体肿瘤中少量的干细胞样细胞就可以生成由不同细胞组成的细胞集团的功能。CD44+/CD24-/low/ESA+在乳腺癌干细胞中表达丰富，约占所有肿瘤的1%[17]。基底样TNBC细胞与乳腺癌肿瘤干细胞特征相似，包括CD44高表达、CD24低表达和ALDH-1。基底样TBNC亚型具有乳腺癌干细胞量大、侵袭性高、远处转移性强和患者总生存率低的特点。一些微集团细胞被称为肿瘤干细胞的细胞周期缓慢，不同于癌细胞的快速分裂，运用常规恶性肿瘤药物可以杀死癌细胞，但肿瘤干细胞却能存活下来[18]，也被认为是比大部分肿瘤细胞更耐化疗药物，很难被杀灭。肿瘤干细胞特殊的药物干预已经在研发，旨在消除初始或获得性肿瘤干细胞的耐药性。这可能大大提高通过消除肿瘤干细胞潜在复发风险和初治后系统疾病扩散的治疗效果[19]。认识肿瘤干细胞自我更新行为的基础机制对于发现和肿瘤干细胞的抗肿瘤靶向药物的研发至关重要。肿瘤干细胞的复发和维持依赖于细胞外因子、Notch 和Hedgehog信号通路等途径。肿瘤干细胞基因表达扩增运用于mAbs的治疗方案中。具有更多人类特征的mAbs修饰产物有效地和有受体表达的免疫效应细胞结合。最近，一项最新的研究认为在乳腺癌CD44+/CD24干细胞，特别是在基底样乳腺癌，IL-6/Janus激酶2(JAK2)/信号转化器和转录催化酶3(STAT3)信号通路是一潜在的治疗靶点[20]。

5 乌司他丁(ulinastatin，UTI)治疗TNBC的研究

UTI，又称尿胰蛋白酶抑制剂，属丝氨酸蛋白酶类抑制剂的一种,有广泛的酶抑制作用，对细胞增殖、基质降解的抑制都有一定的作用，近年来已成为治疗乳腺癌新的研究方向。UTI可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞侵袭能力和降低uPA、uPAR和ERK mRNA及蛋白的表达，并且能够显著地增强多西他赛对癌细胞的杀伤力，表明UTI可以增强多西他赛的抗癌效果，同时证明了UTI的抗肿瘤积极作用[21]。Zhao等[22]通过UTI联合多西他赛处理MDA-MB-231裸鼠移植瘤，发现IL-6、IL-8、TNF-α蛋白的表达均下降，细胞凋亡增加。随后，在MDA-MB-231相关研究中，UTI对COX2 、PGE2、EP2、IL-10表达量具有下调作用,并上调IL-2的表达水平,和多西他赛存在协同作用[23]。在阻碍上皮细胞间质转化，阻止微血管形成，抑制乳腺癌细胞侵袭转移；降低JNk-2 、NF-κB、 IGF-1R、PDGFA和NGF表达，抑制肿瘤生长，诱导细胞凋亡等方面，UTI联合多西他赛的抗肿瘤作用均优于单药[24-25]。由此可知，UTI抗乳腺癌包括TNBC增殖、转移、侵袭的能力是确切的，联用化疗药物的效果更好，明确TNBC的复发转移机制可能会为TNBC的治疗带来一个巨大的突破，故存在很大的研究价值，也为临床研究提供了一个全新的思路。

6 展 望

TNBC是一种侵袭性高、恶性程度高、复发率高的高危型乳腺癌，目前对其病理分型及临床表现均有较全面的认识，TNBC预后较差，但对化疗药物的敏感性较其他亚型乳腺癌高。无论是化疗、内分泌治疗还是新的靶向治疗靶点，积极探索适合的药物和预测药物疗效的相关指标尤为重要。TNBC治疗方案的探索任重而道远，相信未来有望为患者提供个性化的治疗；随着各项研究的进展及应用，TNBC的预后将逐步改善。

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:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.16.046

重庆市教育委员会资助项目(KJ1400228)。

袁业伟(1987-)，住院医师，硕士，主要从事三腺外科(乳腺、甲状腺方向)研究。

△通讯作者，Tel:13608312792；E-mail:cq_sunzj@sina.com。

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1671-8348(2015)16-2279-04

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