狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展

赵 蔚，彭亚琪 综述，任庆兰审校

(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016)

·综 述·

狄诺塞麦治疗恶性肿瘤骨转移研究进展

赵 蔚，彭亚琪 综述，任庆兰△审校

(重庆医科大学附属第一医院肿瘤科 400016)

骨肿瘤；狄诺塞麦；RANK/RANKL/OPG轴

骨是大部分实体肿瘤的常见转移部位，其中以乳腺癌及前列腺癌尤为常见[1-2]。恶性肿瘤骨转移可导致严重骨相关事件(skeletal related event，SRE)发生，SRE在病变局部表现为骨痛、病理性骨折、脊髓压缩性骨折，膀胱、直肠及生殖系统的功能障碍等，全身性改变包括高钙血症及肾衰竭等[2-3]。

由此可见骨转移瘤所致的SRE严重影响患者的生活质量、生存时间，并增加了患者的经济压力[4]，因此选择合理有效的治疗手段非常重要。恶性肿瘤骨转移的治疗方法多包括药物治疗、放射治疗、手术治疗以及分子靶向治疗，各项治疗措施疗效各异[3]，其中靶向治疗是针对疾病发生发展过程中起关键作用的某个信号转导通路，抑制或逆转疾病的发生发展，而将不良反应降至最低。近年来在这个思路的指导下各种新药层出不穷，在多种疾病的治疗上也取得了里程碑式的进展[5-6]。本文主要探讨近年新上市的一种针对骨转移中重要信号通路细胞核因子κB受体活化因子(receptor activator of NF2κB,RANK)/RANK配体(RAN ligand,RANKL)/骨保护因子(osteoprotegerin,OPG) 轴(RANK/RANKL/OPG轴)的分子靶向药物狄诺塞麦的作用机制、目前应用于临床的疗效及前景。

1 恶性肿瘤骨转移机制

骨转移的发展过程中存在4个基本要素：癌细胞，成骨细胞，破骨细胞以及提供癌细胞生长的骨基质[2]。100多年前，Stephen Paget提出“种子和土壤”假说，即转移性癌细胞(即种子)更倾向于在富含营养物质的骨基质(即土壤)中定植，这些营养物质包括纤维母细胞生长因子、转化生长因子β、胰岛素样生长因子Ⅰ和Ⅱ、血小板源生长因子和骨形成蛋白等，当破骨细胞通过分泌蛋白酶等增进骨吸收的同时，大量生长因子也随之释放，成为癌细胞生长的沃土[1]。

转移性癌细胞不能直接破坏骨质，其发生转移首先要激活破骨细胞分化成熟，再由破骨细胞介导骨质吸收造成肿瘤性骨质破坏才能进一步在局部继续种植生长，此时涉及一个重要的信号转导通路，即RANK/RANKL/OPG轴。RANK是RANKL刺激破骨细胞分化和成熟的惟一靶受体，在破骨细胞膜上的表达数量也是相对稳定的；人RANKL属于肿瘤坏死因子(TNF)超家族成员，RANKL基因编码两种形式的Ⅱ型跨膜蛋白和一种分泌蛋白，在体内RANKL主要以膜结合蛋白的形式存在，主要由成骨细胞、骨髓基质细胞表达，可与破骨细胞表面RANK结合后促进破骨细胞前体分化成熟，此外，RANKL还高表达于淋巴结、胸腺、肺，在脾、淋巴细胞、骨骼肌、胃及甲状腺等器官组织也可检测到表达。OPG亦属于 TNF受体家族成员，是一种分泌型糖蛋白，同样为RANKL的受体，在多数器官中OPG均高度表达，它通过与RANKL结合竞争性阻断RANKL/RANK的相互作用，抑制破骨细胞分化、减少骨吸收[3-4,7]。

破骨细胞膜上的RANK数量较为稳定，几乎没有哪种骨诱导因子能影响它的表达[5]，因此骨组织局部微环境中RANKL和OPG表达的相对水平(即RANKL/OPG)是决定破骨细胞形成及活性的关键，其最终决定骨的吸收和形成，若OPG表达水平高于RANKL，则破骨细胞形成受抑；若OPG表达水平低于RANKL，则破骨细胞形成活跃。体内许多因素均可以通过改变OPG及RANKL表达水平来调控破骨细胞活性[8]，有研究表明严重溶骨性破坏的患者RANK/RANKL/OPG比值比对照组明显升高，提示OPG表达减少或RANKL表达增加与溶骨性骨破坏密切相关[9]。

因此，在恶性肿瘤骨转移时骨组织破坏的主要机制是肿瘤细胞上调破骨细胞活性，促进骨吸收，导致骨组织发生溶骨性破坏，被破坏的骨基质释放出多种细胞因子，这些细胞因子又促进肿瘤细胞在骨基质中生长，进而促进肿瘤细胞在骨组织中侵袭性生长，释放出更多细胞因子，形成恶性循环。在恶性肿瘤骨转移的过程中，破骨细胞的激活是关键步骤，而其中RANK/RANKL/OPG轴发挥了重要作用[3-4,7]。

2 狄诺塞麦作用机制

狄诺塞麦是一种人源性靶向RANKL的单克隆抗体，其对人类RANKL具有高亲和力和特异性[7]。最初主要用于绝经后妇女骨质疏松以增加患者骨密度，降低患者骨折风险，2010年11月狄诺塞麦正式由FDA批准用于预防实体瘤骨转移患者的SRE[10]。其作用机制与前面所讲的骨转移机制密切相关，因为作为RANKL受体之一的OPG属于TNF受体家族成员，正常情况下仅与多余的RANKL相结合，从而达到RANK/RANKL/OPG通路的相对平衡[3,4,7]，而狄诺塞麦为RANKL的人源性单克隆抗体，其通过竞争性与RANKL结合，阻断了RANK/RANKL结合，从而阻断肿瘤骨转移最关键的破骨细胞激活这一步骤，进而阻断了恶性肿瘤骨转移的通路。目前临床已广泛应用于乳腺癌、前列腺癌、骨巨细胞瘤、肾癌、泌尿系统肿瘤等实体肿瘤预防骨相关事件，以期提高患者生活质量，并且证实起到一定的疗效[1-5]。

3 狄诺塞麦预防SRE作用

狄诺塞麦通过预防癌症患者的骨质流失，从而可以达到预防SRE。一个大型前列腺癌试验显示狄诺塞麦组和安慰剂组之间的骨密度(bone mineral density，BMD)存在显著的差异,狄诺塞麦组增加的BMD与安慰组之间存在差异；同样的，狄诺塞麦在减少椎体骨折率方面也存在优势[11]。在另一个大型乳腺癌试验(HALT-BC)中包括激素受体阳性且正在接受辅助性芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者，其腰椎BMD也较安慰剂组有所增加，且其骨转换标志物有所降低，而以上两个试验中两组之间不良事件的发生没有差异[12]。

对于预防SRE，目前临床上广泛应用于恶性肿瘤骨转移的药物为双磷酸盐类。而理论上讲，因狄诺塞麦是RANKL的人源化单克隆抗体，与体内的天然封闭性抗体OPG相当，故其亲合力强；因其在体内只与RANKL结合，而不与其他TRAIL或TNF相结合，故其特异性比OPG高；因其生物半衰期长于OPG，可以在体内作用更长时间，故用药周期长；因其为人源化单克隆抗体，在体内不会产生中和性抗体，故几乎不会产生耐药[7]。以上几个方面均优于目前广泛应用的双磷酸盐类。

从临床试验的相关结果看。在Ⅰ期试验中对狄诺塞麦的药物安全性,药代动力学和药效学与双磷酸盐类进行比较，结果显示狄诺塞麦的骨转化标志物呈剂量-依赖的方式快速减少，并且其安全好，患者更加耐受[13]。另外，两个独立的Ⅱ期试验评估了狄诺塞麦对乳腺癌患者骨转移多次给药方案的疗效和安全性，结果显示在初次接受治疗的乳腺癌骨转移患者中狄诺塞麦对于抑制骨转移的进展,较第四代双磷酸盐更有优势[14]。有Ⅲ期试验直接比较了狄诺塞麦和唑来膦酸在转移性乳腺癌患者中的作用，狄诺塞麦主要延迟的是首次发生SRE的时间；此外,狄诺塞麦显著降低了多发的SRE (由分析随后发生的SRE的时间得出) 的风险；而两个处理之间的严重不良事件的发生率相似，更重要的结论是唑来膦酸组更易出现发热、骨痛、关节痛、肾衰竭等，而狄诺塞麦发生了更多的是低钙血症、牙痛，而不是下颌骨坏死(ONJ)[15]。在Fizazi等[16]的试验中,对比了唑来膦酸和狄诺塞麦在前列腺癌中的作用，结果显示狄诺塞麦组首次发生SRE的时间比唑来膦酸组延迟。而在急性药物反应和肾毒性方面，狄诺塞麦也比唑来膦酸更安全[16]。以上各项试验结果表明狄诺塞麦在减少骨质流失，延迟首次发生SRE的时间等方面有明显效果，并且其安全性及效果均明显优于双磷酸盐。

4 狄诺塞麦预防骨转移的作用

对于人们更为期待的总生存期(OS)，狄诺塞麦并无显著优势。虽然从理论上来说干扰骨的RANKL/RANK/OPG轴就有可能阻断骨转移的通路，延缓骨转移进展。同时在1项晚期乳腺癌的动物模型中狄诺塞麦减轻了骨的肿瘤负荷，阻碍了肿瘤进展，延长了小鼠的生存期[17]。但是，在1项Ⅲ期试验中,对于目前无骨转移但具有骨转移的高危因素且已行去势治疗的前列腺癌患者中，狄诺塞麦组与安慰剂组相比，其OS组间并无差异，但狄诺塞麦显著延迟了骨转移的时间，延长了无骨转移的生存时间，其中位的平均无骨转移生存时间增加[18]，但更多的动物实验及临床实验结果也未达到预期效果。目前较为普遍的解释是因为破骨细胞的激活并非只有OPG、RANKL、RANK的参与，还有许多相关的因子，如M-CSF和sRANKL等均参与调节破骨细胞的激活，而狄诺塞麦只是阻断了RANKL/RANK/OPG轴这条途径的其中一个因子。但狄诺塞麦目前取得的临床效果足以鼓舞人们通过这一通路去找到更多的靶点，从而找到针对骨转移更多的治疗方式。此外，既然对无骨转移的生存时间有所延长，表明其至少对于骨转移过程的抑制是有极积作用的，也恰恰说明恶性肿瘤骨转移的总生存时间与骨转移的早晚并不是完全成比例的，这也提示对于总生存时间的延长，或许应该把出现在骨转移之前的某些微环境的变化作为突破口。

5 狄诺塞麦预防及治疗肿瘤的作用

狄诺塞麦除了阻断介导肿瘤诱导引起的骨质破坏外，还有研究显示，它也参与肿瘤的发生和转移[19]。大型流行病学研究显示,绝经后妇女应用雌孕激素联合的激素替代疗法较单独使用雌激素替代疗法增加了患乳腺癌的风险[20]，这表明孕酮对乳腺癌的形成是一种重要的危险因素，而孕酮可能致癌的确切机制目前仍然不是很清楚，但通过观察发现孕酮通过RANKL/RANK/OPG轴间接影响肿瘤的形成过程[6]。然而，根据目前间接的临床证据，狄诺塞麦对肿瘤形成的预防效果虽然相对较小[12,21]，但其最终定论必须等待目前正在进行的ABCSG-18和D-CARE研究结果才可以得出明确的结论[6]。

骨巨细胞瘤(GCTB)是一种富含巨细胞的骨病变，一般来说，它被定义为良性病变，大部分的病灶为局限性，首选手术治疗，如果手术治疗效果欠佳或者不能手术的患者，局部放射治疗也是有效的，但放射治疗也为局部治疗，其远期效果仍然需要进一步的临床试验支持，还有部分GCTB被世界卫生组织定义为“侵袭性潜在恶性病变”，这些GCTB常常出现肺转移，多部位复发或者出现功能异常而不能手术切除，从而造成治疗上的选择难题[22]，而狄诺塞麦的出现则为GCTB的治疗提供了新的突破。经研究证明破骨细胞样巨细胞的聚集与间充质细胞均表达RANKL[23]，RANKL的表达也是GCTB引起侵袭性骨损害的原因，而狄诺塞麦通过竞争性抑制RANK-RANKL信号通路从而抑制破骨细胞活性，甚至消灭巨细胞[24]。

在1项Ⅱ期临床试验中，狄诺塞麦可使治疗后复发或难切除GCTB患者的肿瘤成分出现明显改变、骨破坏减少[23]；另外一项Ⅱ期临床试验研究显示对于无法手术(如肿瘤位于骶骨或脊柱，或出现肺转移的多发病灶等)或接受挽救手术的GCTB患者使用狄诺塞麦，其疾病进展控制率较高[25]；而对于不适合手术或手术部位较复杂的GCTB，狄诺塞麦治疗可以增加手术机会或者使手术操作更简单[22]。以上试验均提示狄诺塞麦对于骨巨细胞瘤的治疗是有一定价值的，为临床治疗提供了新的选择，但因为GCTB为一种慢性疾病，目前的相关临床试验数据还不能给出狄诺塞麦最佳的用药时间，是否有利于最终治疗等，我们目前仍然需要更多的数据来支持和解决这些临床上更为复杂的问题。

6 展 望

狄诺塞麦主要用于治疗转移性骨肿瘤，其在许多方面优于目前临床使用较广的双磷酸盐类，但其应用于骨转移的癌症患者中预防SRE甚至有可能预防恶性肿瘤的形成显得越来越重要,其正处于相关临床试验阶段，有望将其应用于更多的疾病治疗，比如在GCTB中的应用，仍有待进一步研究[6-7]。本文所综述的分子靶向药物即狄诺塞麦只是阻断了RANK/RANKL/OPG轴这条途径的其中一个因子，预测其可能通过这条通路找到更多的靶点，从而找到针对骨转移更多的治疗方式[26]。基于提高患者生存质量，以及疾病本身治疗意义来讲，对狄诺塞麦的研究会越来越深入，其应用范围也一定会越来越广泛，比如目前已有资料显示其应用于类风湿性关节炎前景可观，日本已进入Ⅱ期临床试验，相信很快就会有应用于更多其他领域。

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赵蔚(1990-)，硕士在读，主要从事肿瘤研究。

△通讯作者，Tel:13206010867;E-mail:245331625@qq.com

:10.3969/j.issn.1671-8348.2015.16.045

R730.6

A

1671-8348(2015)16-2276-04

2014-11-10

2015-03-16)