白虎人参汤合复方薤白胶囊治疗风温肺热病(重症肺炎)的研究进展

2015-02-22陆益民奚肇庆

现代中西医结合杂志 2015年35期

陆益民，奚肇庆

(1．江苏大学附属昆山市第一人民医院，江苏昆山215300;2．南京中医药大学第一临床医学院，江苏南京210029;3．南京中医药大学第一附属医院，江苏南京210029)

温热病毒目前认为是造成风温肺热的主要病因，是一种急性热病，病势发展由邪在肺卫，到痰热瘀毒阻滞，最后导致热邪伤阴。在风温肺热病所致的重症肺炎，病情重，西医治疗病死率高。祖国传统中医在病因病机及诊断治疗上经过长期的临床实践，取得了长足的发展，中西医结合治疗重症肺炎日益受到认可。

1 风温肺热病(重症肺炎)的定义

风温肺热病其实是两种病的合称，即风温病和肺热病的合称，现代中医研究认为风温肺热病是外感风热邪毒，加上机体自身内在的正气不足，无法抵御外邪，导致外邪内侵，一般好发于冬春两季;主要表现为发热、胸痛、咳嗽、咳痰、脉数、舌红苔黄或白为主症，而西医的诊断大多为急性支气管炎、支气管周围炎和急性肺炎等。风温肺热病是呼吸系统比较常见的疾病，经过多年的研究表明中药对于治疗风温肺热病已经取得了很好的效果［1］。肺炎根据现代医学给予的定义一般指由机体免疫损伤、外界理化因素、病原微生物、药物食物过敏等所致的肺部炎症，包括终末气道、肺泡和肺间质的炎症。重症肺炎的定义目前仍然存在不同的争议，一般认为指严重的肺部感染伴有严重的中毒症状或出现严重并发症［2］。临床上重症肺炎患者常伴面赤，头胀痛，痰黏或黄，口干欲饮，汗泄不畅，身热较著，咳嗽，咳嗽，舌红，苔黄腻、脉滑数。重症肺炎作为呼吸科常见的重症之一，其分类很多，通常可分为重症医院获得性肺炎和重症社区获得性肺炎［3］，最常见的是发热，特别是持续性高热，病情加重时可累及多个器官，造成多器官功能衰竭，导致病情进展快、病死率高，其中病死率在重症社区获得性肺炎最高，可以达到50%左右［4］，而相对更加严重的重症医院获得性肺炎病死率最高，可以达到70%［5］。

2 中医药退热的复方制剂在缓解风温肺热病中的意义

肺炎的常见症状包括咳嗽、咳痰、发热等，而发热是的防御机制启动后表现出的体温上升反应，往往与体内的疾病过程相关。轻度的发热可提高机体各种酶的活性，增强巨噬细胞吞噬病菌发热能力及抗体的产生，增强机体抗病毒、抗细菌的能力。但重症肺炎患者常伴持续的高热可导致机体各种酶的活性的下降，引起机体代谢障碍和各系统功能紊乱。体温作为肺炎病情发展整个过程的一个重要观察指标，体温曲线的变化与患者病情的变化趋势是基本相符的，可用于对患者病情的判断、治疗效果的评价和患者病情预后的估计［6］。对于肺炎的发热，目前临床上常用抗生素和退热药，前者从抗菌的基础上从根本上治疗肺炎，但是长期应用导致病菌已对越来越多的抗生素耐药，后者由于退热药对患者自身的胃肠道不良反应常较大，患者常服用退热药后自身出汗较多，若同时水分补充少，很容易造成补液不足引起虚脱，对于部分有胃肠道病史的患者来说更难耐受。而目前中药口服制剂认为临床毒副作用较小，患者耐受程度较高，所以充分发挥中医药在退热方面的作用，研究中医药的退热复方制剂对帮助临床上缓解重症肺炎有重要的指导意义和参考价值。

因此，目前对发热的具体机制及其调控，以及退热药物的选择一直是研究的热点［7］。发热是指致热原使体温调定点上移引起的调节性体温升高，即发热激活物→作用于某些细胞(产内生致热原细胞)→产生和释放内生致热原→产生中枢调节介质→作用于中枢体温调节点→调定点上移→机体增加产热而减少散热→体温调节性升高。在发热中起重要作用的内生致热源包括 IL－1β，TNF－α，IL－6，和 IFN－α 和 γ，具有明显的致热作用［8］。IL－1参与菌体脂多糖诱导的发热。Kozak等［9］敲除IL－1β基因发现LPS诱导的发热中，KO小鼠24 h内的发热峰值较对照组明显减小，提示IL－1β是一种重要的致热性细胞因子。同时，他们发现用小剂量LPS可引起野生型小鼠中等发热，但不引起IL－6敲除KO小鼠出现发热;大剂量LPS使两种小鼠出现相似程度的发热，提示IL－6在LPS诱导发热中起重要作用，但依赖于LPS剂量。动物实验表明静脉注射TNF－α可诱导大鼠发热，其血浆IL－1、IL－6浓度升高，提示TNF－α致热作用可能通过诱导IL－1、IL－6的合成实现。

中药制剂可用于调节体内细胞因子的分泌和产生已被多项科学研究证明，这些被调节的细胞因子主要包括IL－1β、TNF－α、IL －6、、IL －8、黏附分子等。如葛根汤能抑制 PGE2、IL－1β、TNF－α的活性［10］。外周血单核细胞分泌产生肿瘤坏死因子可被皂甙甲有效抑制，皂甙甲还能抑制IL－1和TNF产生［11］。血浆TNF－α、IL－6和IL－8水平在使用锦红汤后出现显著降低，但患者IL－2水平出现明显升高，表明其可抑制过度炎症反应。于强等［12］研究发现在进行西医治疗原发病的基础上，联合白虎汤和复方大承气汤，对于具有阳明热证及阳明实证的患者血浆ET、TNF－α、IL－6和IL－10的表达水平可显著降低。

3 中药制剂对感染性疾病的体外抑菌试验

目前研究发现多种中药或中药制剂对感染性疾病均具有较好的治疗作用［13－14］:①中药活血化瘀、利湿、清热、解毒等作用辅助抗生素治疗减少了抗菌药的应用剂量;②对于不能应用抗菌药的人群如老年人、幼儿或是体质过敏等因素，选择中药是很好的。早期研究表明清热类中药对抗感染具有良好的作用，吴立夫［15］报道认为其原因是清热类中药主要以清热解毒药和清热燥湿药为主，均不同程度地存在抑菌或抗菌作用的中药成分。王荣福等［14］上海第一医学院专家早在1979年的体外抗菌研究表明穿心莲、鱼腥草、四季青和新桉叶四种中药均有有一定程度的抑菌效果特别是对金黄色葡萄球菌、痢疾杆菌、绿脓杆菌、肺炎球菌和大肠杆菌。重要的抑菌效果如蒲公英煎剂的最小抑菌浓度对金黄色葡萄球菌仅为1∶2［16］;地锦草煎剂的最小抑菌浓度对金黄色葡萄球菌为1∶16［17］;大青叶和板蓝根煎剂的最小抑菌浓度对钩端螺旋体的最低浓度为1∶100［18］;黄连煎剂的最小抑菌浓度对金黄色葡萄球菌为1∶128［16］，对志贺痢疾杆菌、斯密兹氏痢疾杆菌、福氏痢疾杆菌和宋内氏痢疾杆菌的最小抑菌浓度为1∶50～100，对鼠伤寒杆菌、肠炎杆菌的最小抑菌浓度为1∶5［17］。刁憬瑜［19］对中药复方制剂的抑菌效果进行了研究，结果表明由黄柏、黄连、大黄等7种中药组成重要复方制剂对金黄色葡萄球菌有明显的抑菌作用，经测定表明两两组方要比单味用药药效增强2倍的有5种组方，4倍的有1种组方;由三味中药组成复方制剂抑菌作用比单味用药药效增强2倍的有1种组方;由四味药组成的复方制剂作用比单味用药药效增强二倍的有4种组方;由五味中药组成的复方制剂作用比单味用药药效增强二倍的有2种组方［17］。

4 白虎人参汤合复方薤白胶囊治疗重症肺炎的研究

白虎加人参汤的起源、组方和功效:最早记载白虎加人参汤的史书见于汉·张仲景《伤寒论》，组方主要由石膏、知母、粳米、甘草、人参等，经过煮沸后熬成汤药，具有清热泻火、补充元气、生津止渴等功效，主要用于治疗患者高热，烦躁，口渴，大量出汗，脉搏洪大，观察舌苔黄厚而干燥，患者怕吹风，背部怕冷等症状［20］。之所以为温热病，是因为患者受到各种病邪如温毒、湿热、温热等入侵机体后，由于正气不足，导致病邪进入三焦而发生的急性热病，患者主要表现高热、口渴，其中上焦多是该热病的起源之处，达到中焦后患者疾病进入鼎盛时期，往往病重，病邪撤退后往往伤及下焦，在整个热病的过程中以热盛为特点［21］。痰热腑实证感受温毒、温热、湿热等病邪而发生的急性热病，其病多因三焦失衡所致，上焦常是起病之处，盛于中焦，最后伤及下焦，痰热腑实证常以热盛为其主要特点。张锡纯云石膏“为清阳明胃腑实热之圣药，无论内伤、外感用之皆效，即他脏腑有实热者用之亦效”［22］。在方剂中石膏为主药，需重用，石膏辛甘大寒，辛能走表，解肌退热，甘寒生津止咳，大寒清泻阳明气分之实热，清热除烦，使热清而津不伤，由于知母苦寒质润，具有滋阴润燥、生津止渴的特性，可取其滋阴凉润的功效，既可以辅助石膏用于退热，又可以用于防止阳明之热太久后导致阴损。方中甘草润肺止咳、泻火解毒，取其甘缓的特性，延长石膏的寒凉功效;粳米益脾胃、除烦渴，粳米经过碾磨后得白色浆汁能调和石膏等药与胃的适应性。四味中药，相辅相成，可使温热病热盛的特性归于和平，有效地应用此方剂可用于挽救病危的患者［23］。人参是多年生草本植物，喜阴凉，别称是黄参、地精、神草、百草之王;生，微凉，甘苦;熟，甘，温;其功能大补元气，固脱生津，养心安神，止惊悸，除邪气，明目，开心益智，补脾益肺，是补虚济弱之良药。方中人参品性礅温，可以用于补充机体丧失的元气，用于安神，养心，益肺，补脾，是用来治疗热病伤阴之后的良药。白虎加人参在《温病条辨》中被认为是治疗高热痰热壅肺证关键［24］。姜召等［25］认为白虎加人参汤组方与白虎汤比较多一味人参，从病机上来分析，其烦渴不解，是汗出津伤，再加上脉洪大，阳随汗泄，势必气津两伤。加一味人参，益气生津，解烦除渴，此谓正治。周友红等［18］研究白虎汤复方对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌的抑菌效果，通过试管内药液稀释法和平皿法观察白虎汤复方抑菌效果，结果发现白虎汤复方对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌的最小抑制浓度分别是2.5和31．3 mg/mL，最低杀菌浓度分别为31．3和50 mg/mL，表明白虎汤复方具有很强的抑菌效果对金黄色葡萄球菌及肺炎双球菌。邹路等［26］研究了白虎汤抑菌的具体作用机制，其研究对象是支原体，结果发现白虎汤对可通过改变细胞膜形态和通透性有效抑制繁殖期的支原体增殖，其最小抑制浓度是0．047 g/mL和最低杀菌浓度是0．094 g/mL。

奚肇庆［27］最早开发研制成功复方薤白胶囊，由姜半夏10 g、黄连3 g、薤白12 g、瓜蒌12 g组成，由瓜蒌薤白半夏汤衍生而来，具有宣痹、通阳、化痰、理气、平喘、止咳等功效，主要用于治疗急性发作的慢性支气管炎，患者主要表现为咳痰，气喘、咳嗽、胸闷气短，胸痛，胸满，舌苔黄厚而腻，脉呈现滑脉。方中薤白味辛苦，宣痹，通阳，泄浊，降逆;瓜蒌性寒微苦，质滑润，清凉泻火、化痰散结;半夏化痰，燥湿，降逆止呕，开结，通壅，豁痰，展气;酒可以行药势，通血脉;黄连可以辅助泻热化痰，合薤白可祛除热邪瘀积，合瓜蒌、半夏清热化痰。中医认为高热痰热壅肺证患者是由于肺部受到热邪入侵，痰火阻塞气道导致痰不能排出同时加重肺部感染，中医症状表现为持续性的高热，面红耳赤，即使大量发汗后高热不能缓解，气喘，咳嗽，咳黄浓痰，胸痛，烦躁，口渴，大便偏干，便秘，小便色泽发黄伴疼痛，舌苔赤红，苔薄黄腻，脉搏弦滑。其病理病机本质与“痰”“火”相关，常因外在因素邪气入侵或体内正气不足，导致经络闭阻，气血运行不畅，导致痰阻于经络之中，郁积而发热。杨仁旭等［28］针对复方薤白胶囊进行了临床研究，发现其可散结痰祛、宣通胸阳、化阻于胸痹中的痰，行阻于经络内的气，消除痰瘀，使得气行血行，气血畅达，使痰热郁肺型患者得到有效治疗。冷报浪等［29］通过反复的研究发现气道内炎症反应在使用复方薤白胶囊治疗一段时间后，其炎性细胞特别是中性粒细胞的浸润出现了显著的下降，表明复方薤白胶囊的服用可抑制气道内的炎症反应，其机制可能是减少炎症细胞对刺激原的反应，减少血小板激活因子(PAF)和NO释放。

至今为止，经多年的临床及实验证实许多传统中药均具有良好的抗炎作用，且毒副作用小。有研究表明野黄芩苷具有显著的抗炎作用，其机制是通过抑制PGE2的合成减轻炎症反应［30］。周军等［31］认为，葛根汤发挥抗炎作用也是通过抑制炎症区域的PGE2表达含量实现的。有实验证实，白藜芦醇可间接或直接抑制COX－1从而导致PGs的合成减少，抑制炎症反应［32］。施旭光等［33］研究发现白虎汤加桂枝可用过可降低小鼠腹腔毛细血管通透性，对大白鼠肉芽肿、足跖肿及巴豆油致小鼠耳肿胀等炎症反应有抑制作用;灌服白虎汤1 h可使酵母液致热大白鼠体温迅速下降，且可持续4 h以上。

总之，复方薤白胶囊可能可以用于降低患者内生致热源的产生，达到清热解毒的效果，而白虎加人参汤联合使用复方薤白胶囊可增强治疗风温肺热病重症肺炎患者疗效。

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