新型急性肾损伤标志物在慢性肾脏病中的作用

苏圆圆综述，廖晓辉审校

（重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆400010）

新型急性肾损伤标志物在慢性肾脏病中的作用

苏圆圆综述，廖晓辉审校

（重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆400010）

肾/损伤；肾功能衰竭，急性/病理生理学；生物学标记；慢性病；肾疾病；综述

慢性肾脏病（CKD）是一组高患病率、低知晓率、高病死率的慢性疾病，在当前全球人口老龄化的背景下患病率日益升高，且随疾病发展从而进一步发展至终末期肾脏病，并出现心血管疾病等并发症，已成为社会的沉重负担。在CKD病程中，早期诊断及早期干预对预后有重要意义。目前，临床上诊断及评估CKD的主要使用指标和手段包含血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率、尿蛋白及肾脏穿刺活检，但以上指标及手段在临床应用上存在颇多缺点，如血肌酐及尿素氮受影响因素多，对肾损害反应较慢；尿蛋白在不同病因的肾脏病中与肾功能高低无明确相关性；肾脏穿刺病理检查为有创性检查不能反复进行等。因此，寻找新的无创、早期、与肾损害关联性好、具有预后预测价值的生物学标志物非常必要。

近年来，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、肾损伤分子-1（KIM-1）、肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素18（IL-18）等新型急性肾损伤（AKI）标志物因具有对肾损伤反应早、受影响因素更少等优点成为AKI早期诊断中的研究热点。同时，也有部分研究发现，此类新型标志物在CKD中也有诊断、预测预后及并发症等作用，具有作为CKD标志物的应用前景，本文将就其研究进展进行简要综述。

1 KIM-1

KIM-1是一种跨膜糖蛋白，在正常肾组织中几乎无表达。肾损伤时，近端肾小管上皮细胞表达KIM-1明显增加并在活化的促分裂原活化蛋白激酶作用下脱落进入尿液，成为可由外周途径检测的肾损伤标志物，因其这一特性，目前KIM-1作为AKI标志物广泛应用于AKI的研究中[1]。Ko等[2]在缺血再灌注肾损伤小鼠模型中，对发生AKI损伤后处于修复期的24 600个基因研究发现KIM-1最为活跃，提示KIM-1或与AKI向CKD转化相关。Humphreys等[3]研究发现，在长期持续表达KIM-1的转基因小鼠组中观察到发生肾脏炎症、间质纤维化，并且出现CKD的高磷、贫血、肾脏缩小等表现。van Timmeren等[4]在对包括糖尿病肾病、免疫球蛋白A（IgA）肾病、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、红斑狼疮肾病等多病因致CKD患者的横断面研究中发现，肾脏KIM-1、尿KIM-1水平较健康对照组均有升高，且浓度与肾脏炎症和纤维化程度有关。有临床研究更发现，在不同CKD分期中KIM-1水平随之升高[5]，且KIM-1水平具有独立于蛋白尿的对肾功能进一步下降的预测作用[5-6]。可见KIM-1在CKD的诊断、预后判断上均有一定应用前景。但是，目前也有少数研究发现，KIM-1与肾小球滤过率（GFR）无显著相关性[7]。因此KIM-1在CKD中的作用尚需多中心、大样本临床试验证实。

2 NGAL

NGAL是一个相对分子质量为25×103的蛋白分子，属于脂钙蛋白家族，由Kjeldsen等[8]在中性粒细胞中发现，在人体肾脏、肺、胃肠等多种组织中均可表达。正常情况下NGAL在肾组织中呈低表达状态，在上皮细胞受到刺激时NGAL在近端肾小管中的表达显著升高，并有调控肾小管上皮细胞凋亡、诱导上皮细胞再生作用[9]。目前，NAGL在AKI中研究较为广泛。近年来，NGAL被发现在CKD中存在可探测的浓度变化，被认为或可作为CKD标志物。在对IgA肾病、多囊肾的研究发现其NGAL值高于健康对照[7，9-10]。在一项针对合并冠心病患者的研究中发现，老年患者出现GFR估算值（eGFR）下降的情况下血肌酐仍然维持正常水平，但血NGAL水平已经升高[11]，在多个纳入多种病因CKD患者的研究中也证实NGAL与GFR/eGFR呈负相关[12-13]。同时，Xiang等[14]对 240例CKD患者的研究表明，NGAL水平与胱抑素C、β2微球蛋白、α1微球蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值等临床常用肾功能指标也具有相关性。另有研究发现，NGAL对CKD的进展、到达透析/死亡终点、发生心血管并发症具有预测作用[15-16]。在一个对29例IgA肾病患者的前瞻性研究中也发现，出现CKD进展的患者中88.9%肾活检NGAL阳性[17]。但同时，因为NGAL在炎症状态下也可有生成增加，目前尚缺乏大样本的合并全身或尿路感染等炎症状态下的对照研究。

3 L-FABP

L-FABP的相对分子质量约为14×103，属于脂结合蛋白超家族，具有参与脂质代谢，调节细胞生长、增殖等功能，在肾脏中主要表达在近端小管[18]。Kamijo等[19]研究表明，在肾脏病患者中L-FABP与尿蛋白、肌酐清除率及肾小管间质受损程度相关，且在蛋白超负荷的肾损害模型中发现L-FABP表达的上调能明显减轻肾小管间质的炎性反应。在一个对618例2型糖尿病患者的前瞻性研究发现，高水平L-FABP发生eGFR下降的概率更大，且在蛋白尿阴性亚组中也可观察到L-FABP与肾功能减退的关系，提示L-FABP在糖尿病肾病中或是提前于尿蛋白出现的早期标志物[20]。在 Nielsen等[21]的干预性试验里，48例1型糖尿病肾病患者基础L-FABP与尿蛋白相关，并且在应用血管紧张素转化酶抑制剂类药物后L-FABP与尿蛋白均下降，提示L-FABP也可用于对治疗效果的观察。目前关于此类研究数量尚少，研究人员期待更多多中心、大样本、多病因CKD研究进一步评判L-FABP在CKD中的应用价值。另外，L-FABP在肝、肾中均有表达，血、尿L-FABP是否受到肝脏病影响而特异度降低受到关注，已有一个对48例CKD患者的研究显示，血L-FABP受肝脏疾病的影响，因此，L-FABP在CKD疾病应用时，需要排除肝脏病的影响[22]。

4 IL-18

IL-18是一种主要由单核巨噬细胞产生的促炎性细胞因子。在AKI后IL-18作为促炎性细胞因子由近端肾小管上皮细胞产生增加，并进入尿液，具有作为AKI早期诊断标志物的价值[23]。目前认为，CKD及其并发的心血管疾病中炎症或有重要病理作用，因此作为炎症因子的IL-18在CKD中的作用也受到关注。Liang等[24]实验表明，在CKD状态下近端肾小管产生IL-18增加。在一个纳入多种病因致CKD 3～5期患者的临床研究中也发现，IL-18水平在CKD 5期患者及CKD 3～4期患者组间有显著差别，且与GFR呈负相关[25]。同时，一项针对148例CKD 3～4期患者的横断面分析显示，IL-18水平与患者冠状动脉钙化评分、胸主动脉钙化评分相关[26]；另一研究显示，在CKD5期患者中IL-18与动脉硬化有关[27]。IL-18在CKD中的作用研究较少，但从目前研究来看，IL-18具有作为CKD患者肾功能及并发症风险评估标志物应用的前景。

5 小结与展望

因为当前临床使用指标的诸多缺陷，目前针对AKI及CKD的各种生物标志物研究众多。AKI和CKD在肾功能损害的机制上存在相似，于是本文选择了近年来在AKI中研究较为广泛的4种新型标志物，综述其在CKD中对早期诊断、病情发展及预后的预测等作用。但目前此类研究总体数量仍较少，仍需开展更多的多中心、大样本研究以验证结果的重复性及深入探究这些新型标志物在CKD中应用的缺陷，进一步明确其应用价值，为CKD的诊断和评估寻找新的途径。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.13.016

：A

：1009-5519（2015）13-1971-03

∶2015-02-15）

∶苏圆圆（1991-），女，重庆江北人，硕士研究生，主要从事肾内科临床工作；E-mail∶suyuanyuan91@163.com。

∶廖晓辉（E-mail∶lxheducation@163.com）。