比伐卢定在急性冠状动脉综合征中的应用进展

张慧 综述 郑晓群 审校

(大连市中心医院心内科，辽宁 大连 116033)

抗栓治疗是急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)管理和经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)的基石。目前，ACS 患者PCI期间各种抗栓药物［抗凝、双联抗血小板、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂］的应用在减少缺血的同时也增加了出血的风险，一旦发生出血必然降低再灌注治疗的获益。抗栓治疗减少缺血的同时带来的出血风险增加是PCI患者30 d和1年病死率增加的主要危险因素，多项临床研究表明，PCI患者大出血可增加5倍的病死率，并显著增加心肌梗死、脑卒中和支架内血栓的发生率［1-5］。出血引起预后不佳的可能机制是:(1)贫血和低血容量导致心肌缺血和病死率增加;(2)由于出血而导致停用阿司匹林、氯吡咯雷、肝素，反而使缺血、心肌梗死、脑卒中和支架内血栓发生率增加;(3)输血免疫反应可导致组织缺氧，贮存的红细胞可导致一氧化氮下降而引起血管收缩、血小板集聚和无效供氧［1-2，4，6］。因此，预防出血和治疗缺血同等重要，探寻新的既可治疗缺血又可减少缺血的抗凝药物尤为必要［7］。比伐卢定是人工合成的水蛭素类似物，是凝血酶的直接和特异性抑制剂，在抗缺血的同时，较传统应用的肝素/依诺肝素可显著减少出血并发症，已应用于ACS患者包括直接PCI、高危患者PCI、冠状动脉搭桥术(coronary artery bypass grafting，CABG)等，越来越引起心血管专家的重视。2007年美国和欧洲心脏病协会非ST段抬高型ACS治疗指南已推荐为Ⅰb类适应证，2011年澳大利亚和新西兰心脏协会推荐，在出血高危ACS患者，PCI治疗比伐卢定优于依诺肝素［8］。本文就比伐卢定临床应用现状做一综述。

1 比伐卢定与肝素的药理学对照

普通肝素作为PCI期间的标准抗凝治疗已应用30多年，通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合形成复合物加速AT-Ⅲ对凝血因子的灭活作用，从而抑制凝血酶原激酶、Ⅹa、Ⅸa、Ⅻa的形成，肝素与 AT-Ⅲ复合物可灭活血液循环中游离的凝血酶但不能灭活凝血块内的凝血酶。可能的机制是肝素与AT-Ⅲ复合物体积较大不能穿透凝血块和凝血部位纤维蛋白和凝血酶的结合使得肝素难以起效［9-10］。肝素可被血小板释放的肝素酶和血小板4因子灭活，且肝素和组织及血浆蛋白结合而影响其生物利用度和清除率，因此治疗剂量具有非线性抗凝作用，剂量需依据半衰期个体化，此外肝素可激活血小板［9-11］。比伐卢定为20个氨基酸的肽类药物，是凝血酶的直接抑制剂，能与游离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性结合，比伐卢定与凝血酶的结合过程可控可逆，抗凝效果可预测，且耐受性极佳，比伐卢定血浓度与部分活化凝血间、凝血酶元时间和活化凝血时间正相关，相关系数(r)分别为0.77、0.73和0.80(P＜0.001)。由于比伐卢定只与凝血酶结合而不与组织和血浆蛋白结合，因而产生可预测的剂量依赖的线性可靠抗凝效果。半衰期仅25 min，停药后作用很快消失，尤其适用于如慢性闭塞病变等复杂PCI［12］。另外，大约5%的患者有肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)，此类患者应用比伐卢定安全有效，已被至少一项临床试验所证实［13］，既可通过肾脏也可通过蛋白降解清除，肾功能不全时需调整剂量。

2 比伐卢定的循证依据

早在单纯球囊扩张时代，先于噻吩吡啶类抗血小板药物、血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂和支架的应用，Bittl等［14］基于比伐卢定和肝素抗凝治疗的比较研究显示，比伐卢定等效地减少缺血并发症并减少出血，在梗塞后心绞痛亚组分析显示，可减少缺血(9.1%vs 14.2%，P=0.04)和出血(3.0%vs 11.0%，P＜0.001)。在一组对先于噻吩吡啶类抗血小板药物、血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂日常应用时代的11项随机临床试验荟萃分析中，比较包括比伐卢定在内的直接凝血酶抑制剂和普通肝素在ACS患者的应用，直接凝血酶抑制剂可减少30 d死亡或心肌梗死的发生率，使用直接凝血酶抑制剂的最大获益在PCI患者，每1000例患者可减少20个心脏事件，并可减少出血事件［15］。

在当今PCI时代，REPLACE-2试验评价了在稳定型心绞痛或非ST段抬高型ACS患者比伐卢定的应用［16］，ACUITY试验评价了非ST段抬高型心肌梗死患者PCI中比伐卢定的应用［17］;两项试验均单独应用比伐卢定对照肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，均证实比伐卢定较之肝素抗缺血效果相当，出血事件减少。然而两项试验均未能显示比伐卢定可降低病死率。HORIZONS-AMI试验比较了在高危的ST段抬高型心肌梗死直接PCI中单独应用比伐卢定对照肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，该试验比伐卢定可降低病死率［18］。比伐卢定减少了30 d死亡和再发心肌梗死的发生率，但该试验显示比伐卢定有增加24 h内支架内血栓的趋势;在3年时，比伐卢定仍可显著减少全因死亡率、心源性死亡、再发心肌梗死和非CABG相关出血［19］。该试验全因死亡率的减少相当于每1000例患者可减少18例死亡。ISAR-REACT试验比较阿昔单抗加肝素和比伐卢定抗凝也得出相似结果，两组在减少死亡、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建方面无显著差异，在非ST段抬高型心肌梗死亚组比伐卢定显著减少出血事件［20］。Rassen等［21］回顾性分析了在美国“真实”世界127185例择期或直接PCI患者，应用比伐卢定(依据血栓负荷加或不加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)对照肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，比伐卢定组患者多是高危的伴糖尿病和高血压。结果表明，比伐卢定组减少33%输血需要和49%住院病死率。Olivier等在最近的一项荟萃分析中，比较了16项临床试验32429例患者经股动脉PCI用普通肝素或比伐卢定，比伐卢定减少45%大出血，有减少输血死亡趋势，心血管事件率无差异。

是否比伐卢定也减少经桡动脉PCI的出血并发症呢?Bertrand 等［22］荟萃分析了 REAPLACE-2、ACUITY和HORIZONS-AMI试验的17393例患者，观察比伐卢定或肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂导致的出血情况，TIMI定义的出血发生率是5.3%，其中61.4%是非穿刺部位出血。非穿刺部位出血和无出血患者比较增加4倍的1年病死率，和仅仅穿刺部位出血比较仍增加2倍的病死率。随机到比伐卢定组患者减少TIMI定义出血38%，TIMI定义的大出血减少43%。比伐卢定组穿刺部位和非穿刺部位出血均显著减少40%。这项研究表明，经桡动脉途径PCI可减少穿刺部位出血，而比伐卢定既减少穿刺部位又可减少非穿刺部位出血率，因此经桡动脉途径PCI用比伐卢定抗凝可更加减少出血并发症。

Philippe等的研究表明，在ST段抬高型心肌梗死为直接PCI转运期间应用比伐卢定比肝素也可显著减少出血及30 d心血管事件，但增加急性支架内血栓的风险［23］。

3 噻吩吡啶类药物的影响

在ISAR-REACT3试验中，比较了在肌钙蛋白阴性的低危稳定型或不稳定型心绞痛患者行PCI，单用比伐卢定或肝素抗凝，在术前至少6 h给予氯吡咯雷负荷剂量600 mg，结果表明，两组在30 d时心脏原因死亡、再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、住院期间大出血等一级复合终点无显著差异，二级终点住院期间大出血事件在比伐卢定组显著减少，表明在低危ACS的患者，比伐卢定较肝素未有净的临床获益。在ACUITY试验中，在部分PCI前未用氯吡咯雷负荷剂量的患者，比伐卢定较肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂缺血事件增加，表明在所有高危ACS患者，氯吡咯雷充分抗血小板在减少事件方面至关重要。最近的ACC/AHA指南建议，在给予氯吡咯雷负荷剂量的PCI患者，应用比伐卢定抗凝是合理的。600 mg氯吡咯雷负荷剂量较之300 mg可更快抑制血小板集聚，因而减少缺血事件。在HORIZONS-AMI试验亚组分析，600 mg氯吡咯雷负荷剂量较之300 mg可减少缺血事件，并不增加出血风险，在单用比伐卢定组和肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂比较，出血减少，净临床事件减少并不依赖于氯吡咯雷的负荷剂量。Díaz等［24］的研究表明，在直接PCI患者，比伐卢定和新型抗血小板物普拉格雷合用较氯吡格雷可显著减少30 d心血管事件，并不增加出血事件。值得注意的是，该项研究并未发现HORIZONS-AMI试验比伐卢定组急性支架内血栓增加的趋势，表明更强的新型抗血小板药物可减少支架内血栓。

4 肝素或依诺肝素到比伐卢定的转换

在SYNERGY试验中，从依诺肝素到普通肝素的交叉使用增加了出血、心肌梗死和死亡的风险［25］，可能的机制是抗凝药物的转换导致了抗凝作用覆盖的“空白期”或“叠加期”，延长了抗Ⅹa的活性而没有充分的药物洗脱期。基于此，ACC/AHA/ECS均不建议PCI前后肝素类抗凝药物交叉替换。然而，当普通肝素或依诺肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗转为比伐卢定时，比伐卢定仍可减少出血事件，缺血事件与普通肝素相当［26］。在ACUITY试验的一个亚组，PCI前应用依诺肝素或普通肝素的患者在术中应用比伐卢定较肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂显著减少出血。这一发现很重要，由于许多非ST段抬高型心肌梗死患者，按照指南在术前常用肝素或依诺肝素。

对于ST段抬高型心肌梗死直接PCI患者，在急诊室用肝素静注，HORIZONS-AMI试验亚组分析显示，当应用肝素后术中再转为比伐卢定抗凝，减少出血并因此降低30 d病死率［27］。提示肝素转为比伐卢定安全有效。

5 比伐卢定在各高危亚组的效果

多项研究表明，高龄、女性、肾功能损害、贫血是PCI患者出血并发症的独立危险因素，手术相关出血危险因素包括:应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、延期拔除鞘管、手术时间长、手术入路、右心导管和使用主动脉内球囊反搏。ACUITY试验高龄亚组分析，高龄既增加缺血又增加出血风险;在年龄＞75岁患者，比伐卢定较肝素组PCI患者出血显著减少;在女性亚组，比伐卢定较肝素组PCI患者缺血事件相当，出血显著减少。在REPLACE-2试验肾功损害亚组(肌酐清除率≤60 mL/min)，出血事件1.72倍增加，缺血事件1.42倍增加、1年病死率3.85倍增加［28］。在3项临床试验荟萃分析表明，比伐卢定在肾功能损害组显著既可减少出血又可减少缺血并发症［29］。

贫血是PCI患者出血和缺血的双重危险因素，16项临床试验荟萃分析表明，贫血是ACS患者心血管事件的独立预测因素。在REPLACE-2试验贫血亚组，出血风险显著增加，使用比伐卢定较肝素显著减少出血。出血是高危非ST段抬高型ACS的重要预后因素，新西兰心脏病协会和欧洲心脏病学会均建议对于高危患者个体化采取出血和缺血风险评分，以便决定合理的抗凝措施。

6 卫生经济学

大出血延长住院时间和增加费用，REPLACE-2、ACUITY分析比伐卢定减少出血，缩短住院时间，可降低费用。比较81628例注册研究用肝素抗凝PCI患者，和ISAR3-REACT试验用比伐卢定抗凝，比伐卢定可为因降低出血风险节约费用20%［30］。

7 最新指南建议

在最新的非ST段抬高型心肌梗死-ACS指南，2012 ESC指南建议预防出血和抗缺血同等重要，推荐措施包括:选择安全的药物、合理的剂量(考虑年龄、性别、肾功)、减少抗栓时间、除非再发缺血避免术前使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，和尽量选择桡动脉途径PCI;单用比伐卢定(与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂合用限于紧急情况下)优于肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂;ⅠB类适应证。2011 ACCF/AHA《PCI指南》进一步指出，对于HIT的患者，用比伐卢定替代肝素(ⅠB)，在高危的非ST段抬高型心肌梗死-ACS，PCI术中应用比伐卢定是合理的，ⅠB类适应证。2013 ACCF/AHA ST段抬高型心肌梗死指南进一步指出，无论PCI之前是否使用过肝素，使用比伐卢定都为最优先级别推荐(ⅠB)。

8 总结

在ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死-ACS患者，大出血是和心肌梗死同等危险的可致死和增加住院费用的因素。比伐卢定较肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在PCI抗凝、抗缺血作用相当，可显著减少低到高危患者出血风险，尤其在中到高危患者，其效价比优于肝素加GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。比伐卢定尤其适用于以下高危患者:(1)高龄、女性、肾功损害、贫血，包括直接PCI;(2)IABP植入需持续抗凝的PCI患者;(3)出血倾向的PCI患者;(4)PCI可能失败转CABG的患者;(5)高凝状态又具出血倾向的PCI患者;(6)HIT倾向血小板减少的PCI患者。

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