冠状动脉慢血流现象发病机制的研究进展

张林叶 综述

(芜湖市第二人民医院心内科，安徽 芜湖 241000)

冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)于1972 年由 Tambe等［1］首次报道，此后随着冠状动脉造影(CAG)的普及，CSFP逐渐被心脏介入医生所熟悉。但目前国内外对产生这一现象的原因、发病机制及出现的临床危害所进行的研究并不多，治疗亦处于研究阶段。本文就目前对CSFP的病因及发病机制做一综述。

1 定义、流行病学及判断标准

CSFP是指排除冠状动脉痉挛、冠状动脉扩张、冠状动脉成型术后、CAG术中冠状动脉内气体栓塞、心脏瓣膜病、结缔组织病等因素外，在CAG中未发现冠状动脉存在明显病变，而远端血流灌注延迟的现象。临床中，这样的患者并不少见，因胸痛行CAG患者中1% ～ 7% 的患者证实存在 CSFP［2－3］。

目前CAG仍是诊断CSFP的唯一有效手段，采用校正的TIMI帧数(CTFC)［4］计数来诊断。CTFC是计算靶血管近端有造影剂染色起至该血管末梢显影所用曝光帧数，采集速度校正为30帧/s，冠状动脉内预先给予硝酸甘油。CTFC第一帧的判定:造影剂完全或近乎完全充盈冠状动脉起始部并接触到血管壁的两侧，能见到造影剂开始前向运动;最后一帧的判定:造影剂进入到靶动脉末梢的标记性分支。计数时前降支和回旋支选右前斜加足位，右冠状动脉取左前斜加头位。因前降支较长，将前降支的帧数除以1.7，即为CTFC。正常造影剂全段染色计数帧数为14～28帧，如CTFC＞40帧为慢血流现象。

2 冠状动脉慢血流病因

研究提示CSFP患者有多项独立危险因素，主要致病的高危因素有多种:冠状动脉慢血流患者与男性、肥胖者相关性大［5］，大部分有吸烟史，吸烟增加了CSFP的发生［6］;男性伴高同型半胱氨酸血症时容易发生冠状动脉慢血流［7－8］，且可能为 CSFP 的预测因子。多项研究证实尿酸水平增高是冠状动脉慢血流形成的危险因素;Binak等［9］对28例CSFP患者分析后显示糖耐量异常是CSFP的一个独立致病因子;Ozcan等［10］研究发现CSFP患者的空腹血胰岛素水平较正常对照组增高，胰岛素水平与平均TIMI血流帧数密切相关。

血小板功能和形态异常也被证实存在于CSFP患者中，主要的发现来自于 Gökçe等［11］的研究中，研究发现CSFP患者与正常对照者相比，血小板聚集率显著升高，而血小板计数增多，可能其活化的血小板数目也相应增加。Demir等［12］观察发现CSFP患者血小板平均容积、嗜酸性粒细胞数量增加。近期报道提示CSFP患者血清总、直接和间接胆红素水平显著低于正常对照组［13］。

3 冠状动脉慢血流的发病机制

迄今为止，关于CSFP确切的发病机制尚不清楚，很可能是多种因素共同作用的结果。其可能发病机制综述如下。

3.1 CSFP可能为系统性疾病的一种临床表现

有研究认为CSFP可能是冠状动脉粥样硬化早期的表现。Pekdemir等［14］通过血管内超声发现，CSFP患者心外膜血管存在弥漫性钙化和内膜增厚，同时血流储备分数减低，与TIMI血流帧数呈负相关，支持动脉粥样硬化可能是CSFP的发病机制。颈动脉内中膜厚度(CIMT)被认为是全身动脉粥样硬化的早期指标，Camsari等［15］研究发现，CSFP患者心外膜下冠状动脉存在广泛的钙化，与对照组相比，CSFP患者CIMT明显增加，CIMT与冠状动脉内中膜厚度明显相关，TIMI血流帧数与CIMT及冠状动脉内中膜厚度明显相关，表明动脉粥样硬化可能是CSFP的发病机制之一。

Karakaya等［16］进一步研究发现CSFP患者脑血流速度亦显著降低。Arbel等［17］研究发现冠状动脉慢血流患者视网膜小动脉的血流量较正常冠状动脉流量明显减少。Nie等［18］对131例 CSFP患者连续性观察，发现冠状动脉局部解剖参数包括弯曲度指数(TI)和远端动脉的分支数量是CSFP的独立预测指标，表明冠状动脉的解剖性质也可能在CSFP的发病中发挥作用。基于这些数据，CSFP患者存在着广泛的血管功能异常，我们假设CSFP不是一个孤立的疾病，而可能是广义血管功能障碍的一部分体现。CSFP可能是由于冠状动脉局部解剖特性和系统性疾病的病理生理因素相互作用的结果。

3.2 微血管功能失调及障碍

慢血流现象的主要原因传统上被认为是微血管功能失调，它的证据来源于心肌组织病理活检。Mangieri等［19］对慢血流患者的心肌活检进行研究后发现细胞水肿、毛细血管损伤和微血管管腔变小，电子显微镜发现存在细胞核形态不规则、核浆固缩等现象。他们推测以上改变使得远端血流阻力增加从而导致了血流减慢。Rim等［20］发现慢血流患者的冠状动脉阻力(平均动脉压/冠状窦血流量)比对照组明显增加，同样提示微血管的阻力增加是导致冠状动脉血流减慢的原因，而他们更提出调节冠状动脉舒缩的神经紧张性升高导致微血管的痉挛是微血管血流阻力升高的原因。

3.3 内皮细胞代谢功能障碍

正常功能的内皮通过合成分泌内皮素(ET)、一氧化氮(NO)等多种血管活性物质调节血管的舒缩，血管活性物质的相对平衡稳定对维持正常血管内皮功能至关重要。Celebi等［21］研究发现，与对照组相比，CSFP患者血浆ET－1水平明显增高，且与冠状动脉的血流速度呈负相关。Taşolar等［22］研究亦发现，与健康对照组相比，CSFP患者静息状态下血浆基础内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平较正常对照组降低，运动平板试验后CSFP患者eNOS水平与TIMI呈负相关，提示CSFP患者存在内皮功能障碍。ET－1能介导缩血管效应，使血管平滑肌细胞外基质增加，促进血管重构，激活中性粒细胞对血管内皮的黏附，促进炎性反应，ET水平增高而NO水平降低，使舒缩血管物质失衡，继而引起内皮功能障碍，可能是导致CSFP的重要原因。Li等［23］发现CSFP患者存在内皮祖细胞的数量减少现象，内皮祖细胞数量的减少可能与CSFP的病理生理过程有关。

3.4 炎症反应机制

越来越多的证据表明炎症在CSFP患者发病中起着重要作用。Cetin等［8］入选了49例CSFP患者，发现CSFP组高敏C反应蛋白较对照组明显升高，且与TIMI血流帧数呈明显正相关。Yuksel等［24］发现CSFP患者甲皱微血管炎症的存在和解剖学变化明显高于正常人。炎性生物标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平在 CSFP患者中亦明显升高［25］。Turhan等［26］将血浆可溶解黏附分子，如细胞间黏附分子－1(ICAM－1)、血管细胞黏附分子－1(VCAM－1)和 E选择素作为评估内皮活化或炎症的指标，研究显示CSFP组血清ICAM－1、VCAM－1和E选择素水平显著高于对照组，TIMI血流帧数与血浆 ICAM－1、VCAM－1和E选择素呈正相关，提示内皮活化及炎症可能参与了CSFP的发病过程，在CSFP的发生发展过程中可能起了重要作用。炎性因子可能是发生CSFP的通路。

CSFP患者炎症反应更多理解为内皮细胞功能障碍的继发结果，由这些因子介导的白细胞黏附及进一步发生的一系列反应可导致内皮功能进一步出现异常，而内皮功能失常可能是最后导致CSFP患者出现心肌缺血的重要原因之一。

临床病因数据表明，CSFP一个共同的基础代谢综合征的病理生理机制可能是内皮功能障碍。吸烟可降低血浆胞外超氧化物歧化酶水平，产生过多的超氧阴离子使NO失活，吸烟可能发生冠状动脉微血管功能异常及冠状动脉痉挛，降低抗氧化物质的水平，激活机体的氧化应激反应，导致血管内皮收缩－舒张功能失衡［6］。脂肪组织是一活跃的内分泌和旁分泌器官，能分泌大量的细胞因子和生物活性介质，如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子－α、白介素－6等，这些因子通过多种途径引起动脉血管内皮的损伤、细胞的迁移增殖和脂质的沉积，促进了动脉粥样硬化的发生和进展［27］。高同型半胱氨酸血症对血管内皮细胞有直接的毒性作用，可出现内皮下血小板及凝固因子的暴露，增加细胞黏附，激活炎症反应。同型半胱氨酸抑制蛋白C活性，可通过减少内源性NO的合成而降低生物获得性，并增加氧自由基，如过氧化物阴离子和过氧化氢等的生成提高了内源性NO的分解，使得冠状动脉血流速度减慢［28］。尿酸的形成往往伴有氧自由基、过氧化氢等活性氧生成，参与炎症反应灭活NO，高尿酸水平可损伤血管内皮细胞导致血管内皮功能不良，造成冠状动脉血流缓慢［29］;其次高尿酸水平可促进低密度脂蛋白胆固醇的氧化和脂质过氧化，增加和放大氧化应激反应，损伤内皮功能，促使动脉粥样硬化斑块形成。高尿酸血症患者尿酸结晶析出，沉积于血管内皮，直接损伤血管内膜，诱发和加重动脉粥样硬化。

3.5 遗传变异

多项研究提示CSFP患者存在基因多态性，这种遗传变异共同结果是出现微血管或内皮功能障碍。Tang等［7］发现CSFP患者体内同型半胱氨酸水平明显升高与存在亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性有关。Ekmekci等［30］发现 CSFP患者较对照组存在eNOS4等位基因“a”概率更高，患者容易出现前降支、回旋支慢血流，提示等位基因“a”的存在可能是微血管内皮功能障碍的危险因素之一。

4 结束语

CSFP的发病机制十分复杂，其中CSFP一个共同的基础代谢综合征的病理生理机制中心环节可能是内皮功能障碍，进而引发微循环功能障碍。这种内皮功能障碍是全身性的，提示可能是一种系统性疾病或免疫性疾病。因为冠状动脉局部解剖的特殊性，CSFP可能是由于冠状动脉局部特性和系统性的病理生理因素相互作用的结果，而CSFP可能是系统性血管功能障碍的一部分。总之，目前关于这方面的研究还十分有限，尚需大量的临床试验进一步揭示CSFP内在的发病机制。

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