益生菌临床应用研究进展

龚春华，王渝华，余水情，胡贞鸥综述，王渝华审校

（高新区人民医院ICU，重庆400039）

益生菌临床应用研究进展

龚春华，王渝华，余水情，胡贞鸥综述，王渝华审校

（高新区人民医院ICU，重庆400039）

有益菌种/治疗应用； 肠杆菌属； 肠道营养； 综述

益生菌是一组寄生于人体肠道的正常菌群，通过生物拮抗改善宿主肠道菌群生态平衡、刺激肠黏膜内皮细胞分泌的分泌型免疫球蛋白而发挥免疫增强作用，从而达到提高寄生宿主健康状态的微生物[1]。益生菌具有生物夺和营养、生物拮抗、免疫增强作用，在各系统应用越来越广泛，现将国内外益生菌临床应用研究归纳如下。

1 益生菌常用菌株

临床常用益生菌有乳酸杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、婴儿双歧杆菌、酪酸梭菌、酵母菌、肠球菌、蜡样芽孢杆菌和地衣芽孢杆菌等菌株[2]。

2 作用机制

2.1 黏膜屏障作用 益生菌是一组肠道正常菌群中的优势菌株，通过定植于宿主肠道中与肠黏膜密切结合构成生物屏障，抑制有害菌株的生长从而维持肠道内微生态平衡，阻碍致病菌和炎性细胞因子对肠道黏膜屏障的影响。

2.2 生物抑制作用 益生菌通过分解碳水化合物产生乳酸和短链脂肪酸，从而降低肠道pH值；通过与病原菌竞争结合部位受体和营养物质、抑制病原菌在肠道上皮细胞的黏附、防止肠腔中的细菌易位等机制抑制肠道中致病菌的生长。

2.3 免疫调节功能 益生菌通过激活机体免疫应答，诱导机体的非特异性和特异性免疫，增强细胞免疫和体液免疫，促进抗体的形成和加强相应的免疫反应功能。

3 临床应用

3.1 在胃肠道疾病中的应用 炎症性肠道疾病（in flammatory bowel disease，IBD）发病机制可概括为肠道内有益菌生长受抑制而导致肠道内致病菌与有益菌之间的微生态平衡被打乱，出现肠道菌群的生物多样性降低，引起致病菌的优质生长[3]。孙丽娟等[4]对 104例IBD患者进行的随机对照研究证明，应用添加益生菌的低脂高蛋白肠内营养相对于普通低脂高蛋白肠内营养更能促进IBD患者肠道功能和改善患者营养状况。刘思濛等[5]对30只雄性肠易激综合征模型小鼠进行的对照实验研究证明，婴儿双歧杆菌可抑制结肠黏膜肥大细胞促肾上腺激素释放激素受体1的过度表达，抑制肥大细胞激活及其免疫因子的释放，从而降低结肠黏膜蛋白酶激活受体-2的表达，可减轻肠道屏障功能障碍。张晋雷[6]对230例早产儿进行的随机对照研究表明，早产儿出生后24 h内应用益生菌能显著降低坏死性小肠结肠炎患病率，减低小肠结肠炎进展程度和病死率。张丹等[7]研究表明，应用标准三联疗法联合益生菌更能有效根除幽门螺杆菌，效果优于单用标准三联疗法，并能显著降低药物不良反应发生率，可用于幽门螺杆菌感染的治疗和预防。

3.2 在胃肠道急性创伤疾病中的应用 胃肠道创伤后机体处于高度应激急性炎症状态，胃肠功能受到严重干扰，肠道黏膜消化、吸收和屏障功能受损。童锋等[8]报道，使用肠内营养添加益生菌更有利于促进胃肠道创伤术后患者微生态平衡和改善营养状况，保护肠道黏膜生物屏障和调节免疫功能，减少或阻断细胞因子和炎症介质的释放，从而减轻肠道炎性反应的发生，促进胃肠道蠕动和营养物质的吸收，缩短患者胃肠功能恢复时间和住院时间。唐静等[9]对54只大鼠进行的随机对照实验证明，通过给重型颅脑损伤所致的急性胃黏膜损伤大鼠补充益生菌后能有效减少或清除氧自由基——丙二醛、一氧化氮的产生，从而减轻因重型颅脑损伤所致的急性胃黏膜损害程度，效果优于普通肠内营养，能更好地达到防止胃黏膜受损的作用，保持胃肠道正常功能。

3.3 在重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）治疗中的应用 肠道微生态平衡紊乱即肠道中菌群失调是导致SAP后期肠源性感染的主要原因，SAP患者常伴肠蠕动障碍或麻痹及患者长期禁食，肠道内正常菌生长受抑制，这些变化破坏了肠道正常菌群平衡关系，使生物屏障受损而致细菌更易于移位[10]。Zou等[11]认为，免疫微生态营养能通过生物拮抗作用维持肠道黏膜完整性及减少肠道黏膜通透性而保护肠道正常生物屏障功能，通过提升T淋巴细胞和免疫球蛋水平增强机体免疫应答功能，在SAP早期是一个行之有效的治疗方案，并能阻止SAP疾病进展程度和降低相关并发症发生率。乔晓萍等[12]对30只大鼠诱导SAP模型观察结果显示，益生菌联合肠内营养治疗SAP可增强肠道蠕动力，促进SAP大鼠胃肠转运功能，增加机体对致病菌和内毒素的排出能力，显著减轻胰腺坏死性感染的发生，并能增加肠道的吸收功能和障碍作用。有研究表明，益生菌联合谷氨酰胺肠内营养能有效维护SAP患者肠道黏膜屏障的完整[13]。补充益生菌发酵糖类产生醋和乳酸，能有效调节肠道菌群，恢复肠道微生态平衡，使有害菌生长受抑制，在肠黏膜上形成“膜菌群”，增加肠道生物屏障功能，从而减少内毒素来源。

3.4 在救治重症颅脑损伤患者中的应用 重型颅脑损伤患者多因急性应激反应常存在胃肠道动力障碍，消化、吸收功能受损，从而导致严重营养不良、免疫功能低下、感染、脓血症和多器官功能障碍等并发症的发生，预后较差。重型颅脑损伤所致的炎性反应是机体继发性损伤的最重要组成部分，密切关系患者治疗和预后，重型颅脑损伤患者促炎性细胞因子——肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor-α，TNF-α）和白介素（interleukin，IL）-6释放增加，应用添加益生菌的早期肠内营养可在一定程度上减少TNF-α和IL-6的产生[14]，可降低重型颅脑损伤患者炎性反应程度。益生菌除具有促进肠道微生态平衡、维护肠道生物屏障作用外还可通过双向调节胃肠蠕动，一方面可抑制肠道平滑肌的过度收缩预防腹泻；另一方面也可改善胃肠道动力不足，促进肠道功能恢复正常，从而达到显著降低重型颅脑损伤患者肠内营养的反流和腹泻的发生[15]。据文献报道，应用益生菌联合肠内营养相对于只为患者提供单纯肠内营养更能明显改善重型颅脑损伤患者胃肠道动力障碍状态，并能显著提高患者血清前清蛋白水平[16]，有利于改善患者的营养状态，减少相应并发症的发生，有利于疾病的康复。

3.5 在危重症患者预防感染中的应用 胃肠道在机体感染和脓血症的发生中具有双重作用，既是感染发生的起始器官，也是受感染的动力部位和靶器官，而且胃肠道的生态平衡和机体的炎性反应存在密不可分的关系。益生菌结合肠内营养能降低重型颅脑损伤患者炎性细胞因子的释放，减缓炎性反应，调节机体免疫功能，促进TH1/TH2免疫平衡[17]，降低危重症患者感染发生率。机械通气患者早期在肠内营养中添加益生菌能有效维持肠道菌群平衡，保护肠黏膜生物屏障，促进和改善消化道动力和吸收，提升机体免疫能力，预防呼吸机相关性肺炎的发生，从而有效降低医院内感染发生率[18]。Gu等[19]在meta分析中指出，早期肠内营养中添加益生菌可有效降低医院内感染的发生，从而缩短患者入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）时间和住院时间，降低医疗费用。郝虎等[20]对应用益生菌治疗肝硬化失代偿期患者的观察结果显示，益生菌联合复方谷氨酰胺治疗肝硬化失代偿期患者能降低自发性细菌性腹膜炎发生率。在脓血症休克患者中应用早期肠内营养添加益生菌能有效恢复肠道功能，可显著降低TNF-α、IL-6水平，降低炎性反应，减轻全身炎性反应程度，有助于减轻症状，降低多器官功能衰竭发生率及病死率[21]。

3.6 在预防肠内营养所致腹泻中的应用 危重症患者常因胃肠道动力不足和菌群失调，不能很好地耐受肠内营养治疗，腹泻是危重症患者进行肠内营养治疗期间最常见并发症之一，往往使患者达到满意的肠内营养治疗量的时间延长甚至中断，影响营养物质的摄入，不利于机体康复。使用益生菌干预可提高胃肠道耐受性，减少ICU住院患者肠内营养性腹泻的发生，缩短达到肠内营养目标量的时间，从而提高肠内营养成功率[22]。庞晓军等[23]报道，应用益生菌强化肠内营养治疗能改善营养不良性慢性阻塞性肺疾病患者营养状况和肺功能，有效延缓呼吸机疲劳和恢复呼吸功能，降低肠内营养治疗期间腹泻发生率和病死率，从而提高疗效。需长期鼻饲的老年患者因机体抵抗力低下，30%易出现不同胃肠道并发症，其中以腹泻较常见，应用肠内营养联合益生菌能预防和降低老年管饲患者腹泻发生率，并能明显减轻腹泻症状[24]。

3.7 在预防保健中的应用 便秘影响肠道微生态结构，使肠道生物多样性受损，益生菌种类和数量减少。益生菌一方面在肠道内产生有机酸能修复和促进肠道功能，降低pH值，增加胃肠道蠕动，促进消化和吸收；另一方面通过生物抑制作用降低肠道内葡萄球菌等腐败菌繁殖，改善肠道微生物环境，使粪便松软易于排出。益生菌在维持肠道微生态平衡、治疗便秘及防治其他疾病等方面发挥着重大作用[25]。益生菌通过屏障作用、抵制DNA损伤等机制保护肠黏膜，能预防结直肠癌的发生[26]。有研究表明，乳酸杆菌可降低肠道内pH值，促进胆酸盐的排出，进一步减低肠道胆固醇的生成和吸收[27]，从而达到降低胆固醇的作用，在心血管疾病预防中的应用受到越来越多的重视。

4 存在问题与展望

益生菌对人体的作用机制和安全性仍需长期循证医学研究和大规模人群的临床试验证实。益生菌在预防保健中的应用如肿瘤和心、脑血管疾病中的防治价值尚有待于进一步的深入研究。

益生菌的菌株较多，需进一步研究单一菌株或混合菌株在疾病中的预防和治疗作用，如何根据个体肠道内的细菌分离结果，针对个体微生物特异性使用某一种菌株达到治疗作用即个性化用药，提高其使用安全性和高效性。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.024

A

1009-5519（2015）24-3752-03

2015-08-01）

龚春华（1977-），女，重庆渝北人，主管护师，从事从事ICU护理工作；E-mail：xxc323101@163.com。

王渝华（E-mail：2429075389@qq.com）。