套细胞淋巴瘤诊治及预后研究进展

彭太芳综述，陈 林审校

（重庆医科大学附属第二医院血液科，重庆400010）

套细胞淋巴瘤诊治及预后研究进展

彭太芳综述，陈 林审校

（重庆医科大学附属第二医院血液科，重庆400010）

淋巴瘤； 诊断； 治疗； 预后； 综述

套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种具有独特病理学特征、高度异质性的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤，兼具惰性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性淋巴瘤的侵袭性特征，具有较短的无进展生存期（progression free survival，PFS）及总生存期（overall survival，OS）的特点，预后相对较差，长期生存率低。作为独立的一种类型于1992年首次被提出，占非霍奇金淋巴瘤的3%～10%，主要发生在中老年人。MCL以男性居多，男女比例为2.3∶1～2.5∶1，诊断时中位发病年龄接近70岁[1]。MCL起病隐匿，约占成人淋巴瘤的6%，确诊时常为较晚的临床分期和广泛结外侵犯，侵袭性强，总生存时间短，预后差，目前，尚难以治愈。大多数患者在疾病初期表现为浅表淋巴结肿大，且多原发于颈部淋巴结，就诊时仅15%为Ⅰ～Ⅱ期，85%为Ⅲ～Ⅳ期，并累及骨髓、肝、脾、外周血及中枢神经系统，发生在结外时最常累及胃肠道及口咽环。中枢神经浸润常发生于母细胞变型[2]。其肿瘤组织细胞形态学主要表现在套区弥漫或结节状生长的单克隆淋巴组织，具有特征性的遗传学易位特点t（11；14）（q13；q32）和细胞周期蛋白（Cyclin）D1过度表达，部分SOX-11基因过度表达[3]。约50%患者有发热、盗汗、体质量减轻等临床表现，乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和β2-微球蛋白常升高。MCL临床表现多种多样，有时病灶相当隐匿，虽常呈惰性或中度侵袭性，诊断时患者体能状态良好，但总是向侵袭性发展，对常规化疗药物多不敏感，中位生存时间为4～5年，在B淋巴细胞淋巴瘤亚型中MCL长期生存情况最差。但仍有部分患者呈长期惰性习性，生存期较长。因此，如何快速作出诊断，对患者的治疗及转归、预后具有重要意义。现将其病理形态、免疫组织化学（免疫组化）、分子遗传学特点、诊断、治疗及预后等综述如下。

1 诊 断

1.1 细胞形态和组织病理学检查 典型的MCL由小至中等大小、较正常小淋巴细胞稍大的形态单一的淋巴样细胞组成，核轻微至明显不规则或有沟裂，多数很像中心细胞，染色质致密，核仁不明显，核分裂象多少不一，细胞质少。肿瘤内缺乏嗜碱性胞质的转化大细胞。根据2008年世界卫生组织分类标准，将MCL生长方式分为套区增生型、结节型及弥漫型3种。若肿瘤细胞全部以宽套区方式生长称为“套区淋巴瘤”，是MCL早期形态表现，预后较弥漫型MCL好，中位生存期也延长。除典型MCL外，MCL有多种变型，主要有单核细胞样变型、小细胞变型、母细胞变型、多形性母细胞变型4种，对MCL变型的诊断除典型特点及临床特点外，确诊仍需结合免疫细胞化学和遗传学检测等证实。其中小细胞变型预后较好[4]，母细胞变型有较强的临床侵袭性。

1.2 免疫组化 免疫表型CD5、CD19、CD20、CD22、CD43、CD45、CD74、CD79a、CD79b、FMC-7、bcl-2、CyclinD1等常阳性，而CD7、CD10、CD23、CD34、CD99、CD200、末端脱氧核苷酸转移酶等常阴性，CD3（±），部分bcl-6、cmyc、ki-67阳性率高，其中CD5（+）、CD10（-）、CD23（-）是MCL特征免疫表型。瘤细胞是单克隆性B淋巴细胞，表达全B淋巴细胞抗原L26，膜型免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M（±），IgD、轻链λ＞κ、SOX-11（+）。CD21或CD35显示疏松的FDC网。累及胃肠道者表达α4β7归巢受体。据文献报道，CD23（+）的MCL大多为母细胞变型[5]。过度表达CyclinD1是MCL常见和高度特异性现象，但MCL石蜡包埋组织中CyclinD1染色阳性率仅为68%～82%[6]。Yatabe等[7]认为，不是所有MCL CyclinD1均表达增强，存在部分不表达CyclinD1的MCL。Fu等[8]报道，Cyclin D1（-）的MCL均具有MCL特征性形态学表现和独特基因表达，但荧光原位杂交 （fluorescence in situ hybridization，FISH）分析缺乏t（11；14）（q13；q32），这些CyclinD1（-）的MCL表达CyclinD2（+）或CyclinD3（+），基因表达分析证实，Cyclin蛋白表达与相应mRNA表达一致，确实存在Cyclin D1（-）的MCL。在CyclinD1（-）的MCL中大约50%可测到CyclinD2（+）[9]。CyclinD1及FISH均阴性的 MCL表达CyclinD2/CyclinD3。CyclinD2、CyclinD3与CyclinD1类似，可能为MCL谱系的一部分，为细胞周期中G1期进入S期的一个重要调控因子，通过激活周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinase4/6，CDK4/6）等作用，促进DNA合成，加速细胞增殖。上调CyclinD2、CyclinD3能否替代CyclinD1（+）MCL的发病机制尚需进一步研究[8]。SOX-11是一种过度表达的转录因子，存在于90%MCL，可用于识别一些CyclinD1（-）病例。近年来，SOX-11被视为诊断MCL的标志物，SOX-11缺乏者常呈惰性表现。而生物学特征如高的ki-67增殖指数或 p53突变和p16蛋白缺失者则更具有侵略性。ki-67被推荐作为一种强有力的远期疗效预后指标[10]。

1.3 分子遗传学特点 90%MCL有t（11；14）（q13；q32）染色体易位，致Cyc1inD1基因过度表达，促进CyclinD1蛋白合成、过度表达，也下调CyclinD2或cyclinD3表达。CyclinD1蛋白有利于MCL的诊断，而CyclinD1阴性者需借助分子生物学或遗传学检测。

1.4 分期

1.4.1 危险度分层 采用分期调整的国际预后指数（stage modifiedinternational prognosticindex，MIPI）或MIPIb（ki-67）分层。依据白细胞检查结果、东部肿瘤协作体能状态评分、LDH及年龄将MCL按照MIPI评分分为低危（0～3分）、中危（4～5分）和高危（6～11分）。低危者未达中位OS（5年OS占60%），中危者中位OS为51.0个月，高危者中位OS为29.0个月[11]。

1.4.2 临床分期 参照Ann Arbor分期，根据淋巴结受累区域及淋巴结外组织浸润范围分为Ⅰ～Ⅳ期。每期又分为A、B组。A组无全身症状，B组有发热、盗汗和半年内无原因的体质量减轻大于10%。

2 治 疗

根据循证医学证据Ⅰ～Ⅳ期均以化疗为主，推荐Ⅰ～Ⅱ期以化疗和（或）放疗，达到完全缓解后给予自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）作为巩固治疗；晚期建议参加临床试验或化疗和（或）利妥昔单抗（美罗华）治疗；对无合并疾病的年轻患者加大治疗强度，用靶向药物冲击化疗、ASCT改善疗效；对年老体弱者给予低强度化疗，用靶向药物维持治疗延长缓解期。据文献报道，对惰性、低危老年患者采用观察与等待疗法；对中（高）危老年患者采用相对缓和的化疗方案/临床试验[如美罗华、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱联合泼尼松（R-CHOP）方案、苯达莫司汀联合美罗华（BR）方案]；对复发（难治）性老年患者采用作用于细胞代谢途径类药物；对年轻、体能状况好者采用含阿糖胞苷在内的强烈化疗和（或）ASCT；复发（难治）时采用异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoieticstem cell transplantation，Allo-SCT）[12]。但目前还没有统一的标准治疗方案，最新美国国立综合癌症网络指南提出的MCL一线治疗方案包括R-CHOP方案，美罗华、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱联合地塞米松（R-Hyper-CVAD）方案/甲氨蝶呤联合阿糖胞苷方案，美罗华、多柔比星、长春新碱、依托泊苷联合环磷酰胺方案等，尽管最初对联合化疗有反应，现有的各种治疗方案总的客观缓解率（objective response rate，ORR）可达70%～90%，完全缓解率达30%～50%，甚至更高，但PFS仅20.0个月，OS为36.0个月，最终多数患者仍会复发，而此时常表现出对化疗耐药，预后较差。强力治疗方案能提高患者无病生存期（disease-free survival，DFS），但毒性随之增加，目前，没有一种治疗手段能真正治愈该病。

惰性MCL由于病情进展缓慢，有的患者长时间无症状，一些学者建议采用类似惰性淋巴瘤的观察等待方法。环磷酰胺、多柔比星、长春新碱联合泼尼松（CHOP）方案是MCL一线治疗的基本选择，但完全缓解率较低，以美罗华为代表的化疗如R-CHOP方案可使ORR提高至75%～94%，完全缓解率达34%，PFS达28.0个月[13]。但对R-CHOP方案耐药且治疗后复发的MCL患者预后非常差。R-Hyper-CVAD方案是一种有效延长进展期MCL的诱导治疗方案[14]。氟达拉滨单药或联合治疗初治MCL在小规模临床研究中ORR仅为40%～60%，完全缓解率为20%～30%，缓解时间为4.0～8.0个月[15]。据文献报道，蒽环类药物（如R-CHOP方案）和基于氟达拉滨（如美罗华、氟达拉滨联合环磷酰胺方案）的化疗对老年MCL患者有效。

许多患者选择高剂量化疗联合ASCT有效。ASCT能显著提高MCL的ORR、OS、DFS和PFS。ASCT对老年MCL患者安全、有效，欧洲血液骨髓移植中心对712例给予ASCT患者进行了年龄亚组分析，结果显示，≥65、＜65岁患者5年PFS分别占29%、53%，5年OS分别占61%、67%，差异均无统计学意义（P＞0.05），推荐不论年龄大小，在可耐受条件下ASCT可作为MCL一线治疗方案[16]。Metzner等[17]报道，一线治疗后即给予ASCT的MCL患者4年OS、无病生存率（freedom from progression，FFP）、PFS分别占75%、61%、48%，10年OS、FFP、PFS分别占42%、54%、43%，其中8例获长达14.6年的临床和分子学完全缓解；二线治疗后给予ASCT者4年OS、FFP、PFS分别占55%、30%、30%，10年OS、FFP、PFS均为0。对不适合给予ASCT的老年患者，标准化疗后使用美罗华维持较干扰素维持组明显延长OS[18]。对老年MCL的标准一线疗法应用R-CHOP方案后给予利妥昔单抗维持治疗可显著改善不适合大剂量冲击疗法患者缓解率、微小残留病变（microresidual disease，MRD）清除和 OS。对年轻者使用利妥昔单抗维持或ASCT巩固治疗的相对有效性尚需进一步明确[19]。许多学者建议，在ASCT预处理时加入阿糖胞苷。以大剂量阿糖胞苷为基础的治疗，无论作为初始诱导还是移植前预处理均可取得满意疗效，可推荐作为年轻 MCL患者的“标准治疗”方案[20]。2013年美国血液病学会报道在NCT009921414临床试验中用美罗华、大剂量阿糖胞苷、顺铂联合地塞米松方案后序贯ASCT治疗初治MCL，提示序贯ASCT可进一步增加疗效、延长PFS。曹蕾等[21]证实，使用大剂量化疗/ ASCT巩固的患者比未使用者OS显著提高，中、高剂量阿糖胞苷诱导治疗后联合ASCT为MCL治疗的标准方案。Allo-SCT是目前唯一可能治愈MCL的方法，50%患者PFS和OS为3年，而Allo-SCT的2年移植相关死亡率（transplant related mortality，TRM）达40%，减低剂量预处理可明显降低TRM，但多数患者PFS、OS、DFS等与传统清髓性预处理方案比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。放射免疫治疗（radioimmunotherapy，RIT）是一种全新的治疗方法，治疗MCL具有一定疗效，RIT联合ASCT取得一些令人兴奋的结果，但目前还不能作为MCL常规治疗手段。

2.4 分子靶向治疗 随着对信号转导通路认识的加深和分子药学的发展，许多新的分子靶向药物已开始用于MCL的治疗，但多数仍处于前期临床试验阶段，主要针对难治复发者及挽救治疗。蛋白酶体抑制剂——硼替佐米已被批准用于MCL的单药治疗。硼替佐米单药对难治复发MCL的疗效确切，联合方案获得了较高ORR和完全缓解，进一步延长了PFS和OS。新一代蛋白酶体抑制剂——卡非佐米具有高度选择性、特异性和不可逆性，作用持久，能克服硼替佐米耐药，对非靶向蛋白激酶抑制较少，不良反应少，已被美国食品药品监督管理局（foodand drug administration，FDA）批准用于MCL治疗。目前，在难治复发MCL的Ⅰ期临床试验中卡非佐米显示出令人鼓舞的疗效及安全性。苯达莫司汀是MCL一线用药中的一种重要药物。Rummel等[22]报道了BR方案治疗MCL的临床试验，提示BR方案较R-CHOP方案具有更长的PFS，且毒性可耐受。对老年体弱者苯达莫司汀或BR方案也可耐受。无论在初治还是复发MCL患者BR方案或美罗华、苯达莫司汀联合阿糖胞苷方案均显示出极佳的反应率和存活率[22-23]。以苯达莫司汀为基础的联合替西罗莫司（坦罗莫司）方案或来拉度胺更适合于老年偏惰性者[24]。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂——替西罗莫司治疗难治复发MCL的一项Ⅱ期试验结果显示，ORR为41%[25]，与其他药物（如美罗华）联用效果更佳。mTOR抑制剂——依维莫司单药治疗复发难治MCL患者ORR为20%。FDA批准Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂——依鲁替尼用于治疗复发难治MCL，其适用于既往至少接受过一次治疗的MCL患者[19，26]。Wang等[26]采用依鲁替尼治疗难治复发MCL患者111例，中位随访时间15.3个月，结果显示，ORR为68%，部分缓解率为47%，完全缓解率为21%，估计中位缓解持续时间 （duration of response，DOR）为17.5个月，中位PFS为13.9个月，对最初入组的51例患者进一步分析，ORR为75%，完全缓解率为39%，表明持续治疗可增加完全缓解率。组蛋白去乙酰化酶抑制剂——伏立诺他单药用于难治复发MCL疗效尚未肯定，而新研制的泛脱乙酰酶抑制剂——PCI-24781（Abexinostat）在Ⅱ期难治复发MCL患者临床研究中显示出良好的临床活性和耐受性，ORR为27%，PFS为4.0个月[27]。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂——idelalisib（商品名：Zydelig）治疗40例难治复发MCL的Ⅰ期试验结果显示，ORR为40%，完全缓解率为5%，中位DOR为2.7个月，中位PFS为3.7个月，22%患者有1年的PFS[28]。另外细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂——夫拉平度、bcl-2抑制剂——ABT-199等及其与其他药物联合疗效令人鼓舞，是一种很有前景的治疗MCL的靶向药物，但其有效性需进一步临床试验评估。

3 预 后

Hoster等[29]认为，MIPI可独立地用于MCL患者治疗失败时间的预测。高龄、肿瘤分期晚、MIPI评分高危、母细胞变型、核分裂象大于或等于15个/高倍视野、骨髓受累、中枢神经系统浸润、高水平β2微球蛋白（≥3 mg/L）、ki-67≥50%等是预后不良因素。ki-67指数与患者总生存时间具有明显相关性。ki-67指数在典型MCL患者中常低，而在母细胞变型患者常为相当高的阳性细胞数。MCL患者3种病变模式中套区增生型和结节型患者预后好于弥漫型患者。MCL患者细胞分型中典型患者预后优于母细胞变型患者。

Yatabe等[7]报道，MCL患者中 CyclinD1（+）者较CyclinD1（-）者生存期短，OS为5年者分别占30%、86%，CyclinD1（-）MCL患者预后好于CyclinD1（+）者。原始细胞样/多性形态、12号染色体三倍体、复杂核型、Tp53突变/过表达/丢失和3q获得和9q缺失均是MCL不良预后因素[30]。MRD可作为MCL患者的独立预后指标[31]。另外SOX-11作为MCL的特定诊断标志物，是一个神经转录因子，可能与t（11；14）易位、CCND1表达与预后相关。Simonsen等[32]认为，SOX-11与t（11；14）水平呈正相关，SOX-11可作为MCL的MRD标志物。但有学者认为，其是一个非不良预后的良好标志物，与MCL预后的关系尚存在争议，需进一步研究[33]。

4 小 结

MCL是一种少见的淋巴瘤亚型，在诊断方面以t（11；14）（q13；q23）易位导致CyclinD1过度表达为特征的独立淋巴瘤亚型，常有结外累及，给诊断造成困扰，且目前诊断结果假阴性及假阳性时有存在，因此，在结合临床表现与形态学、细胞遗传学、免疫及分子生物学进行诊断的同时提高操作技术，发现更精确的诊断手段具有重要意义。

在治疗方面常用的一线方案仍为CHOP方案，利妥昔单抗联合化疗可提高近期疗效，对长期生存的影响尚需更多依据。R-CHOP方案适用于老年不耐受强烈化疗者。含阿糖胞苷的方案令人鼓舞，R-Hyper-CVAD的强烈化疗方案可能会提高ASCT疗效。对体能状态好的年轻患者一线治疗达到完全缓解后推荐给予大剂量化疗及ASCT。对难治复发MCL目前尚无统一的标准治疗方案，Allo-SCT是目前唯一可能治愈MCL的方法，但TRM较高，减低剂量预处理的非清髓性Allo-SCT可使许多患者获得长期缓解。随着对MCL的深入研究，靶向药物mTOR抑制剂、Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂等的问世为难治复发MCL患者的治疗提供了新的方向，新药的临床应用显示出一定的疗效。随着新的药物、靶点和联合治疗等方案不断出现，难治复发MCL的疗效将会显著改善，期待更多的新药改变MCL治疗的尴尬局面，也希望更多的大样本临床试验对现有方案进行进一步评估，确立MCL治疗的统一标准方案，改善MCL患者预后。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.019

A

1009-5519（2015）24-3738-04

2015-08-05）

彭太芳（1988-），女，重庆涪陵人，硕士研究生，主要从事临床血液疾病的诊治工作；E-mail：1976428167@qq.com。

陈林（E-mail：chenlincqlf@163.com）。