生长分化因子15与心力衰竭的相关研究进展

崔圆 孙宏超 侯维娜 金大鹏 综述 侯瑞田 金凤表 审校

(承德医学院附属医院心内科，河北 承德067000)



生长分化因子15与心力衰竭的相关研究进展

崔圆 孙宏超 侯维娜 金大鹏 综述 侯瑞田 金凤表 审校

(承德医学院附属医院心内科，河北 承德067000)

生长分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)于1997年被发现，被命名为巨噬细胞抑制因子，可调控肿瘤生长，抑制肿瘤转移。此后国外研究发现GDF-15还是一个重要的心血管保护因子，能抑制心室肥厚、心肌重塑和细胞凋亡[1]。同时，多项研究表明，在心肌缺血-再灌注损伤、氧化应激、炎症反应和压力负荷的情况下，血清GDF-15浓度迅速升高，可为心力衰竭提供短期或长期独立的预后信息。但是，GDF-15在心血管疾病中的作用机制仍不明确。现对GDF-15与心力衰竭的相关研究进行阐述，以了解GDF-15在心力衰竭未来应用中的临床价值。

1 GDF-15的生物学特性

GDF-15是一种相对分子质量为120 000的分泌型蛋白，具有较高的组织特异性，在生理条件下，仅在胎盘和前列腺等少许组织中高表达，而在心肌等其他组织中低表达或不表达。但GDF-15也是一种应激性蛋白，在缺氧或压力负荷过重等情况下，GDF-15在心脏等器官中高表达，且血清水平也显著上升。GDF-15的表达受多个转录因子调控，以无活性的方式分泌，分泌出细胞后通过自分泌/旁分泌作用及Smad蛋白依赖和Smad蛋白非依赖两种细胞内信号传导通路发挥效应。但GDF-15对心脏重塑的作用可能是双重的，可由Smad 2/3或Smad 1途径介导的抗心肌肥大作用，同时GDF-15也可促进心肌成纤维细胞的生长和加强胶原沉积[1]。

2 GDF-15在心力衰竭中的作用机制

心力衰竭的主要发病机制之一是心肌病理性重构，且导致心力衰竭进展的关键过程一是心肌坏死的发生，二是神经内分泌系统过度激活所致的系统反应，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统起着重要作用[2]。体外研究证明，细胞机械牵拉、血管紧张素Ⅱ、氧化应激、缺血、缺氧均能诱导心肌细胞表达和分泌GDF-15上调。有研究发现GDF-15基因缺失的小鼠心脏会快速失代偿，由肥厚转为心力衰竭，GDF-15基因植入，可使已经心力衰竭的心脏结构和功能得到明显逆转和改善[3]。GDF-15基因腺病毒转染或GDF-15重组蛋白干预体外培养心肌细胞后，显著抑制了血管紧张素Ⅱ刺激引起的细胞表面积增大及蛋白合成量增加。由此推断，心力衰竭时心肌细胞高表达GDF-15，并通过旁分泌机制负反馈抑制心室重构[4]。

另外，心力衰竭是一种炎症综合征，有研究显示GDF-15能够抑制巨噬细胞活化，还可抑制多形核白细胞浸润，能够直接干扰细胞因子信号途径和白细胞整合素的激活，从而抑制过度炎性反应的发生。因此，GDF-15在心力衰竭发生和发展中从神经、内分泌、炎症等方面起到了抑制心室重构的有利作用。有研究者[5]指出，GDF-15在心力衰竭病理生理发展过程中作用机制复杂，可能和其他因子相互影响，进一步了解GDF-15的释放在炎症作用过程中起到的调节作用，有利于挖掘GDF-15作为疾病预后评估因子的价值。

3 GDF-15与心力衰竭的相关研究

目前，国内外对血清GDF-15与心力衰竭关系进行的临床研究认为，GDF-15有望成为心力衰竭新的生物标志物，客观评价心力衰竭的严重程度，并具有用于心力衰竭辅助诊断、危险分层、预后评估及干预治疗等方面的潜在价值[7]。Kempf等[8]通过对429例健康个体(平均年龄65岁)血清GDF-15水平的检测，得到了目前较为公认的GDF-15水平标准：<1 200 ng/L为正常范围，1 200～1800 ng/L为轻度增高，>1 800 ng/L为明显升高。

3.1 GDF-15与心力衰竭诊断

Wang等[9]的研究评估了GDF-15在心力衰竭进展不同阶段的潜在价值。结果表明GDF-15与心力衰竭阶段呈正相关。在区分患者B阶段心力衰竭(前临床心力衰竭阶段)曲线下面积为0.873(P<0.001)。因此说明，GDF-15浓度升高与心力衰竭的进展阶段密切相关，且具有筛选可能为B阶段心力衰竭的作用。Kempf等[10]对455例慢性心力衰竭患者[平均年龄64岁，平均左心室射血分数(LVEF)为32%]进行了研究，结果显示，心力衰竭患者血清GDF-15水平明显增高，并且与纽约心功能分级(NYHA)、人N端前脑钠肽(NT-proBNP)呈正相关，且GDF-15水平的增高与左心室质量指数、舒张末内径的增加和LVEF的减少明显相关，且与左心室重构程度之间具有独立、显著的相关性。研究者认为在慢性心力衰竭患者中，GDF-15与脑钠肽(BNP)均可反映心力衰竭的严重程度，并认为血清GDF-15与BNP不仅可反映心功能状态，而且两者在慢性心力衰竭的病理生理过程中有一种相互影响的关系。

目前舒张性心力衰竭(即射血分数保留的心力衰竭，HFpEF)约占心力衰竭诊断的40%，而且相比于收缩性心力衰竭，其发病率、病死率及心血管事件的发生逐渐增长[11]。多项研究表明GDF-15水平与舒张功能障碍的超声心动图多个指标相关。Stahrenberg等[12]的研究将患者分为射血分数减少组(HFREF)(n=86)和射血分数正常组(HFNEF)(n=142)，并设健康对照组(n=188)进行比较。结果表明GDF-15水平在HFNEF升高程度类似于HFREF，且均显著高于对照组。并发现GDF-15水平与相关舒张功能的超声心动图多个指标，较差的6分钟步行试验评估和较低的健康状况调查问卷(SF-36)体格评分结果相关。总结出GDF-15水平与患者运动能力受损及生活质量相关联，GDF-15和NT-proBNP有着一样好的诊断精确度，若两者标志物结合更能提高诊断的准确性。Dinh等[13]的研究得出了类似结论，并发现GDF-15还与从站立到平卧的心排血量变化幅度相关。故研究者认为GDF-15水平可区分无症状左室舒张功能障碍(LVDD)和正常的舒张功能患者。早期HFpEF[14]，即仅运动诱发的心力衰竭的诊断主要依赖于运动中左室充盈压水平的检测，虽然GDF-15同BNP一样在静息状态下的检测受到限制，但不应忽视其在运动时水平的检测在早期HFpEF诊断方面带来的潜在价值[15]。

此后，Baessler等[16]做了一项研究旨在评估NT-proBNP和GDF-15在肥胖症患者HFpEF的预后意义，研究分析了207例病态肥胖者[身体质量指数：(41±8)kg/m2]，其中HFpEF 88例，左室功能正常119例。结果发现NT-proBNP与左室充盈压参数无关。与此相反，HFpEF组GDF-15的中位数较非HFpEF组显著增高[665 pg/mL(496～926 pg/mL)与451 pg/mL(392～679 pg/mL)，P<0.000 1]，且与左心室充盈压参数E/E′、E′速度、E/A比值、等容舒张时间、逆转肺静脉心房收缩期血流的持续时间、左房大小显著相关。应用ROC曲线分析发现GDF-15明显高于NT-proBNP(0.74 vs 0.56，P<0.001)，说明GDF-15对HFpEF有较好的预测能力。因此，从上述临床研究可看出，GDF-15有望成为心力衰竭诊断和预后判断的生物标志物；在肥胖的心力衰竭患者中，GDF-15较NT-proBNP更适宜作为心力衰竭的标志物，两者联合检测可提高心力衰竭的诊断分级。

3.2 GDF-15与心力衰竭预后

目前国内外多项研究证实GDF-15是心力衰竭有效的预后生物标志物[17]。Dirk等[18]对209例慢性心力衰竭患者[年龄(71±10)岁，73%男性，97%NYHAⅢ级]多项新生物标志物进行了研究，评估其预后能力。测量了循环NT-proBNP、GDF-15、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、半乳糖凝集素-3(Gal-3)和高敏肌钙蛋白T(hs-TNT)的水平以及长期全因死亡率。ROC曲线下计算出的面积NT-proBNP为0.63，GDF-15为0.78，hs-CRP为0.66，Gal-3为0.68，hs-TNT为0.68(P均<0.01)。单因素分析每个标志物都可预测全因死亡率。在多变量分析中，高浓度的GDF-15、hs-CRP、hs-TNT与全因死亡率独立相关。在这项研究中，GDF-15是慢性心力衰竭患者预后评估的最佳预测指标，甚至比NT-proBNP更强。

Izumiya等[19]测定了149例LVDD患者GDF-15水平，所有入选患者LVEF>50%，并加以追踪心血管事件的发生，评估其在HFpEF中的潜在预后能力。患者根据是否存在心力衰竭分为HFpEF组和LVDD组。研究发现血清GDF-15水平HFpEF组(n=73)显著高于LVDD组(n=76)[4 215 pg/mL(3 382～5 287 pg/mL) vs 3 091 pg/mL(2 487～4 217 pg/mL),P<0.000 1]。Kaplan-Meier曲线分析表明高GDF-15水平组有更高的心血管事件发生概率，Cox回归模型分析示年龄、心房颤动、BNP、GDF-15可作为主要终点事件的独立预测因子。因此认为GDF-15是HFpEF患者潜在有效的预后标志物。

Eggers等[20]分别对1 004例70岁与813例75岁社区老年人进行了平均随访8年的GDF-15浓度检测，得出GDF-15水平和随时间浓度增加的改变是社区老年人的死亡风险的预测指标，GDF-15浓度随年龄增加的改变，可能与心血管危险因素、神经体液的激活、炎症及肾功能等有关。因此研究表明，GDF-15与心血管疾病及寿命相关的生理过程密切相关。

3.3 GDF-15与心力衰竭治疗

血液生物标志物水平有指导治疗的作用，但GDF-15在心力衰竭管理和指导治疗方面的价值还有待研究。在大型研究缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)的1 734例患者中[21]，于基线水平和在血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦或安慰剂治疗12个月时测定血清GDF-15水平，85%患者的GDF-15显著增高(>1 200 ng/mL)。GDF-15基线水平与死亡的风险及首发疾病事件相关；在综合多变量Cox回归模型分析中，GDF-15是死亡的独立预测因子，但与首发疾病事件无关；12个月时，安慰剂组和缬沙坦组的GDF-15水平均较基线同等程度增加；校正其他变量后，12个月时GDF-15的升高与未来病死率和首次疾病事件风险独立相关；研究者认为，GDF-15水平随时间升高，可能反映了一个并未被Val-HeFT中处方的治疗所完全解决的病理生理轴。尽管GDF-15和血管紧张素Ⅱ受体之间有某种联系，但观察到的风险和治疗与缬沙坦之间没有相互作用。因此，GDF-15在心力衰竭指导治疗方面还有待进一步研究。

Ahmad等[22]观察了37例晚期心力衰竭患者经过左心室辅助装置机械治疗前后多个血清指标的水平变化，其中NT-proBNP、GDF-15、基质裂解素、Gal-3和hs-CRP均在治疗前后随时间推移有所改善，但仍显著异常。因此得出心力衰竭血清生物标志物水平的变化，对心力衰竭治疗效果有指导意义，但也指出需要有针对性地干预治疗措施来减轻血清生物标志物的异常，增加心肌恢复率。Peeters等[23]对622例慢性心力衰竭患者[(77±8)岁，76%NYHA分级≥3，80%LVEF≤45%)，进行了BNP引导治疗和症状引导治疗的比较，结果得出NT-proBNP、GDF-15、hs-TnT和低水平的hs-CRP、胱抑素C与NYHA分级、水肿、颈静脉扩张和端坐呼吸弱相关，即生物标志物和临床的症状和体征弱相关，但NYHA跟患者合并症和体征有很大关系。因此，研究者得出临床评估似乎被生物标志物水平影响，生物标志物引导心力衰竭管理和治疗还有待研究。

4 GDF-15与心血管药物的相关研究

目前关于GDF-15与心血管药物的相关研究较少。在大型研究缬沙坦心力衰竭试验(Val-HeFT)研究中显示，GDF-15水平随时间升高，其浓度并未因缬沙坦的治疗而降低，故猜测GDF-15与缬沙坦之间没有相互作用。PROVEIT-TIMI 22试验表明GDF-15水平与他汀类药物治疗的死亡风险及急性冠状动脉综合征患者的心肌梗死事件无明显相关性[24]。

5 结语

GDF-15与心力衰竭的相关研究发现，GDF-15作为来自心脏和心外的信号与心力衰竭的发生、进展、预后息息相关。其若作为临床生物标志物，可有助于心力衰竭的诊断、危险分层、预后评估并指导治疗。另外GDF-15的分泌有助于心力衰竭的改善，因此有望成为心力衰竭的一种治疗手段。但如何通过GDF-15所提供的信息用于监测患者病情变化和制订治疗决策还需要更多的研究来阐述。对GDF-15的病理生理学的进一步理解也许可促进在心力衰竭中新的治疗目标的发现。

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Research Progress on Growth Differentiation Factor-15 Associated with Heart Failure

CUI Yuan,SUN Hongchao,HOU Weina,Jin Dapeng,HOU Ruitian,JIN Fengbiao

(DepartmentofCardiology,TheAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,Hebei,China)

心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，其相关生物标志物研究已受到广泛关注。随着对生长分化因子15病理生理学的研究，发现其与心力衰竭密切相关。现通过对生长分化因子15生物学特性、在心力衰竭中的作用机制及与心力衰竭诊断、治疗、预后等相关性方面进行综述，进一步了解其可能作为新的生物标志物，对临床工作有一定指导作用。

生长分化因子15；心力衰竭；生物标志物；相关性

Heart failure is the end stage of cardiovascular diseases and its related biomarkers have attracted widespread attention. The pathophysiology of growth differentiation factor 15(GDF-15) is closely related to heart failure. This article reviews the biological characteristics of GDF-15, and its association with heart failure in the mechanism, diagnosis, therapy, prognosis and other aspects. As a new biomarker，GDF-15 can be used to enhance the efficiency of clinical practice in heart failure.

growth differentiation factor 15;heart failure;biomarker;correlation

崔圆(1988—)，住院医师，在读硕士，主要从事心力衰竭临床相关研究。Email:1109765002@qq.com

侯瑞田，主任医师，主要从事心血管病临床相关研究。Email:hrt65@sohu.com

1004-3934(2015)06-0759-05

R541.6

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.026

2015-05-16