顽固性高血压的诊断和治疗

刘茜 综述 黄晶 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010)



顽固性高血压的诊断和治疗

刘茜 综述 黄晶 审校

(重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆400010)

高血压是一种全球关注的公共卫生问题，严重危害人类健康。根据最新美国成人高血压指南，年龄﹤60岁的高血压患者血压的控制目标为<140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，年龄﹥60岁者血压可控制在<150/90 mm Hg[1]。大量的临床研究表明被治疗的高血压患者80%可获得适宜的血压控制,然而调查显示在普通人群中血压控制率远低于此, 尤其是顽固性高血压[2]。顽固性高血压定义为联合了3种或3种以上最佳可耐受剂量的不同作用机制的抗高血压药(包括一种利尿剂)，治疗足够疗程后血压不能控制在﹤140/90 mm Hg；也包括联合了4种或4种以上的最佳剂量抗高血压药而使血压控制在目标值范围内[3]。最近有人提出顽固性高血压极端表型的概念，定义为应用了5种或5种以上降压药物而收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg[4]。顽固性高血压的患病率并不明确，根据相关横断面研究和临床试验的事后分析，在接受抗高血压治疗的患者中顽固性高血压的患病率在10%～30%[5-6]。顽固性高血压导致相关并发症的风险显著增加，如心力衰竭、心肌梗死、脑卒中、肾功能衰竭、主动脉瘤、心房颤动、猝死等[7-8]，因此对顽固性高血压的正确诊断及合理治疗意义重大。

1 顽固性高血压的诊断思路

1.1 排除测量不准确和白大褂效应

明确顽固性高血压的诊断，首先要排除测量不准确和白大褂效应。有很多因素可导致血压测量的不准确，如选择的血压计本身的精确性差，袖带的大小不合适，测量时患者上臂未与心脏处于同一水平，测量前未使患者至少休息5 min，使用水银柱血压计测量时血压计水银柱未归零，听诊器位置放置错误等。血压计的袖带太紧会使测量的血压偏高。肥胖患者的上臂更粗，测量时更有难度，对于此类患者测量前臂血压尽管不是很理想，但有时也是必要的。有些患者依据诊室血压测量看似为顽固性高血压，但是诊室外测量却为正常范围内的血压，这就是所谓的“白大褂”效应。这种白大褂效应会增加降压药物的剂量或种类。24 h动态血压监测是最理想的鉴别白大褂效应的方法，家庭自测血压也是可选择的方法。一项超过820例顽固性高血压患者的研究中，依据24 h动态血压监测结果38%为白大褂效应[5]。

1.2 明确是否进行合理的药物治疗及生活方式改变的控制

排除了测量不准确及白大褂效应后，诊断可疑顽固性高血压需明确是否进行合理的药物治疗及生活方式改变的控制。合理的应用降压药物对目标血压的控制至关重要，患者血压控制不佳需考虑降压药物是否应该到位，如是否联合多种不同作用机制的降压药物，药物的联合是否合理，降压药物的量是否达到最佳剂量，是否包括利尿剂，是否达到足够疗程等。研究显示导致顽固性高血压最常见原因之一就是未充分应用利尿剂而致容量负荷过重[9]。在合理的应用降压药物而血压得不到控制的患者中要注意是否进行生活方式改变的控制，如是否存在不合理饮食(高盐饮食、大量饮酒、抽烟等)，生活作息是否规律，体质量是否控制在理想范围，是否保持积极乐观的心态等。

1.3 确定患者对治疗的坚持情况

在合理的药物治疗和生活方式改变的控制后，诊断顽固性高血压需评估患者对药物治疗的坚持情况，相关回顾性研究显示初次诊断为高血压的患者在第一年内有40%患者不能坚持用药[10]。但实际上很难确定患者是否真正坚持相应的治疗方案。可以通过客观问题直接询问、进行药片计数、电子瓶盖监测、自我报告记录、检测患者血液或尿液中相关药物代谢产物来了解患者的用药情况，要求患者带来所有的降压药物对了解其所服用的药物种类及具体服用方式有重要价值。药物的不良反应是导致患者不能坚持治疗的常见原因，询问和解决药物的不良反应可以提高患者的依从性。经济原因也是导致患者不能坚持治疗的重要原因。其他如健康素养、对医生的信任、文化水平等也是不可忽略的因素。因此应尽可能的使用药方案简单，每日一次的治疗方案及应用固定剂量和种类的复方药物都能提高患者的依从性。

1.4 考虑继发性原因

一旦确定患者为顽固性高血压就要考虑继发性原因。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSA)、原发性醛固酮增多症(PA)、肾动脉狭窄、肾实质疾病是最常见的继发性原因；其他较少见原因如库欣氏病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺功能亢进、主动脉缩窄、类癌综合征、颅内肿瘤、真性红细胞增多症等[11]。

OSA：是引起顽固性高血压最常见的继发性原因之一。OSA引起顽固性高血压的可能机制为OSA患者由于间隙性低氧血症及上呼吸道阻力增加而使交感神经活性增加从而引起血压升高[12]，也有研究显示OSA和醛固酮释放增加密切相关，并且醛固酮水平随OSA严重程度的增加而升高[13]。对于肥胖、有呼吸暂停、打呼噜或白天睡眠过多者要怀疑OSA。诊断OSA的金标准为多功能睡眠记录仪。然而在一些患者中顽固性高血压可能是唯一的表现，因此顽固性高血压患者应考虑使用多导睡眠监测以明确是否存在OSA。

PA：血浆中醛固酮水平增加会引起循环容量负荷过重而致血压难以控制，是导致顽固性高血压最常见的内分泌原因。相关研究显示顽固性高血压患者中20%被诊断为PA[14]。低钾血症是诊断PA的重要临床线索，然而临床上PA患者的血钾水平往往正常，大多数只在晚期表现为低钾血症。所以对于顽固性高血压患者要注意排除PA。

肾动脉狭窄：肾动脉狭窄也是导致顽固性高血压最常见的继发性原因之一，超过90%肾动脉狭窄是由动脉粥样硬化引起的[15]，少数由纤维肌结构发育不良引起，尤其是年轻女性。血压控制良好的患者突然出现对药物治疗抵抗或发现高调的全收缩期肾血管杂音时要怀疑肾动脉狭窄。肾动脉多普勒超声可提供关于肾血流的有用信息，是有效的筛查方法，但是准确度受患者体形及操作者技术影响，CT血管造影和磁共振血管造影检查比肾动脉超声的特异性及敏感性更高，能有效诊断肾动脉狭窄。

肾实质疾病：慢性肾病既是引起顽固性高血压的常见原因，同时也是高血压引起的常见并发症，其导致顽固性高血压的机制是钠水潴留而引起血容量超负荷，患者早于血压升高的肾功能异常病史为诊断提供线索。有研究显示尽管予以慢性肾病患者平均3种降压药，但不到15%的患者血压控制在目标水平[16]。

1.5 注意某些外源性药物的干扰及容量超负荷

许多外源药物会干扰血压，有的通过干扰降压药物的作用机制而影响血压，有的可以直接升高血压。非甾体类抗炎药(如阿司匹林、对乙酰氨基酚等)是最常见的干扰血压的药物，其不仅能够直接升高血压，而且几乎能够干扰每种降压药的作用机制[17], 如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂等。研究显示使用非甾体类抗炎药可以使平均动脉压平均升高5 mm Hg左右[18]。其他的如非麻醉性镇痛药，拟交感神经剂(盐酸麻黄碱、可卡因)，兴奋剂(哌甲酯、安非他明、甲基苯丙胺、莫达非尼)，三环类抗抑郁药，口服避孕药，环孢素，促红细胞生成素，天然甘草等也与顽固性高血压有关。循环容量超负荷时心排血量增加而使组织器官灌注增加，全身小动脉因自身调节而收缩从而致血压升高。循环容量超负荷时体格检查外周水肿可能并不明显，然而在应用了包括小剂量利尿剂的联合药物而血压持续升高时应该考虑。

1.6 考虑相关的合并症

明确的合并症及患者自身因素与顽固性高血压之间有重要联系。年龄越大的患者越可能对降压治疗抵抗[19]。顽固性高血压和糖尿病密不可分，最近有研究显示合并糖尿病是导致血压难以控制最重要的危险因素之一[4]。肥胖症在高血压患者中很普遍，其因为致钠水潴留而增加降压治疗的抵抗性，因此控制体质量在正常范围内对于顽固性高血压的治疗有重要意义。慢性肾病在顽固性高血压患者中也很普遍，其导致顽固性高血压与肥胖机制相似，也是因为钠水潴留。在伴随冠心病的老年高血压患者中，舒张压过低有导致心肌有害灌注的理论风险，从而限制了收缩压的正常降低。在一些老年患者中，严重的动脉粥样硬化会影响血压的准确测量。其他如黑种人、男性、地域、左室肥厚、冠心病史及脑卒中史都与顽固性高血压密切相关[4]。

2 顽固性高血压的治疗

对于继发性顽固性高血压、相关药物引起的及其他有明确原因的顽固性高血压，针对病因治疗效果好，其他治疗如下。

2.1 生活方式方面的控制

生活方式控制对于顽固性高血压的控制非常重要。主要包括：(1)合理饮食：成人限制钠盐摄入每日<5 g，研究显示联合低盐摄入的高血压饮食疗法相当于一种单一降压药的效果[20]；戒烟限酒，男性每天乙醇摄入量不超过20～30 g，女性不超过10～20 g；脂肪的摄入量应占总热量的25%以下；补充适量优质蛋白，占总热量的15%左右；多吃富含维生素C的食物；注意补充钙和钾。(2)控制体质量：身体质量指数应控制在≤24 kg/m2。有研究显示体质量减轻10 kg,收缩压平均下降6 mm Hg，舒张压平均下降4.66 mm Hg[21]。(3)进行适当的有氧运动。(4)作息规律，保证睡眠质量，减轻心理压力，保持积极乐观的心态。

2.2 降压药物的应用

一个重要的降压理论是联合多种不同作用机制的降压药比最大剂量应用单一药物的降压效果好，其原理为联合用药能尽可能阻断导致血压增高的各种机制[22]。顽固性高血压患者常伴有体内钠水潴留而使血压难以控制，所以联合应用的药物其中一种应该是利尿剂。其他应用的药物包括：ACEI或ARB、钙拮抗剂、β受体阻滞剂等。应用较多的三联用药方案为ACEI或ARB联合钙拮抗剂及利尿剂。利尿剂是联合用药的基础，特别是3种或3种以上降压药物联合应用时，少不了利尿剂。肾功能正常者应选噻嗪类利尿剂，肾功能不全者宜选用襻利尿剂[3]。对于存在容量超负荷临床证据的患者把噻嗪类利尿剂换为氯噻酮或长效的袢利尿剂可能效果更好[23]。而在无明显容量超负荷但低肾素和/或钠盐敏感的患者中醛固酮拮抗剂螺内酯、依普利酮的效果可能更好。在一项包括175例对当前治疗方案无效的患者加入螺内酯治疗7个月后，24 h动态血压监测显示平均血压下降16/9 mm Hg[24]。另外可根据患者具体情况在原用药方案的基础上添加其他药物，如α受体拮抗剂、中枢作用的降压药、直接血管扩张剂等，还可选择某些新型降压药，如肾素抑制剂阿利克仑、选择性内皮素受体拮抗剂达卢生坦等。

2.3 顽固性高血压的介入治疗

近些年顽固性高血压的介入治疗取得了较大进展，主要包括刺激颈动脉窦压力感受器反射性降压和肾动脉去交感神经(RDN)降压。

刺激颈动脉窦压力感受器反射性降压：其原理为当颈动脉窦压力感受器受刺激时，交感神经活性降低，迷走神经活性增强，从而反射性引起血压降低，其本质属于一种反馈调节。Rheos Pivotal Trial研究[25]是关于刺激颈动脉窦压力感受器反射性降压的第一个较大规模的前瞻性随机双盲安慰剂对照试验，显示了长期使用此装置的降压疗效及安全性。此外，Rheos System研究[26]还在改善心脏结构和功能方面具有良好作用。研究显示在刺激颈动脉窦压力感受器治疗12个月后左心室质量指数平均降低15 g/m2。Rheos System的二代研究Barostim Neo Trial研究[27]装置更加优化，应用3个月后随访发现平均血压下降(26.0±3.3)mm Hg (P<0.001)，维持使用6个月血压下降(26.0± 4.4 )mm Hg (P<0.001)。目前正在进行的关于刺激颈动脉窦压力感受器反射性降压的大样本随机双盲试验，其结果将影响到这一技术的临床应用前景。

RDN降压：其原理为交感神经参与高血压的发生和维持，中枢神经系统交感神经传出与传入神经纤维在肾脏形成中心，肾脏的交感神经对调节中枢交感神经的张力起重要作用，通过肾交感神经的消融可以阻断过度激活的交感神经从而达到降低血压的目的[28]。2009年、2010年相继发表的Symplicity HTN-1及HTN-2多中心随机对照研究结果证实了RDN治疗顽固性高血压的疗效和安全性[29-31]。Symplicity HTN-3研究[32]为一备受期待的前瞻性随机假手术对照试验，然而结果却未达到预期效果，6个月后RDN组和假手术对照组比较，收缩压下降无统计学意义。虽然本试验得到阴性结果，但并不能就此否认RDN在治疗顽固性高血压方面的意义。可能存在一些因素影响本试验的结果，比如对符合手术指征患者筛选的不严格、手术者经验不足而去神经不完全等。最近 Michel Azizi等进行的DENERHTN研究[33]是在Symplicity HTN-3研究基础上设计更加严格的RDN研究，在研究期间试验组和对照组都服用标准的三联降压药物，肾去交感神经组应用与Symplicity HTN-3研究相同的消融导管，手术由经验丰富的介入医师进行，6个月后的结果显示治疗组白日平均动态收缩压下降15.8 mm Hg，对照组下降9.9 mm Hg，显示出RDN的优势。对于RDN治疗顽固性高血压的应用还需进一步设计更加严格的大规模研究探索。

总之，对于顽固性高血压要有正确的诊断思路，鉴别出可控制的因素针对病因及结合其他合理治疗才会有良好效果，同时需要不断探索治疗顽固性高血压的新方法。

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Diagnosis and Treatment of Resistant Hypertension

LIU Xi,HUANG Jing

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

顽固性高血压在临床上越来越常见，其引起相关并发症的风险比易控制的高血压显著增加，对患者的危害巨大。导致顽固性高血压的因素很多，治疗难度大，正确的诊断及合理的治疗对顽固性高血压的良好控制意义重大，现就如何对顽固性高血压进行正确的诊断及合理的治疗进行综述。

顽固性；高血压；诊断；治疗

Resistant hypertension is becoming increasingly common and seen in clinics. In comparison to controlled hypertension, the risk of its related complications is significantly increased. There are various factors that can cause the resistant hypertension and its treatment is very difficult. This review will summaize the correct diagnosis and proper treatment of resistant hypertension.

resistant；hypertension；diagnosis；treatment

自然科学基金面上项目：介入超声去肾交感化安全性探索 (81370440)

刘茜(1986—)，在读硕士，主要从事高血压研究。Email: liuxiliyan@126.com

黄晶(1962—)，主任医师，教授，博士生导师，硕士，主要从事新型超声诊疗仪器的研发，高强度聚焦超声在心血管病中的应用，冠心病的介入治疗等研究。Email: huangjing@cqmu.edu.cn

1004-3934(2015)06-0713-05

R544.1

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.014

2015-05-14

2015-07-14