过敏性紫癜性肾炎发病机制与预后研究进展

谢 鹏综述，张高福审校

（重庆医科大学附属儿童医院肾脏免疫科，重庆400014）

过敏性紫癜性肾炎发病机制与预后研究进展

谢 鹏综述，张高福审校

（重庆医科大学附属儿童医院肾脏免疫科，重庆400014）

肾炎/病因学；紫癜，过敏性/病因学；预后；综述

1801年过敏性紫癜（henoch-Sch nlein purpura，HSP）首次被Heberden发现，在其后200多年的时间里，随着HSP的报道增多，人们对其认识也逐渐加深。HSP是血管炎这一大类疾病中的一种，儿童更常见。其诊断主要根据皮肤紫癜、消化道症状、关节症状及肾脏受累等表现而确立。其中肾脏受累发生率较高，是影响HSP预后的主要因素。97%HSP患儿肾损害发生在起病6个月内[1]，当发生肾损害时即可诊断为紫癜性肾炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）。大部分HSPN患儿表现为一过性镜下血尿和（或）少量蛋白尿，通常具有自限性，预后良好。但仍有1%～2%HSPN患儿病情进展，发展为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或终末期肾脏病（end stage renal disease，ESRD）[1-2]。近年来，随着人们对儿童CKD的重视，HSPN作为其病因之一，也应做到规范管理。本文从发病机制和预后2个方面对HSPN作一综述。

1 发病机制

目前，HSPN的发病机制尚不清楚，可能涉及免疫异常，同时关于遗传因素和凝血机制参与发病的研究也逐渐成为人们关注的焦点。普遍认为，HSP是一种免疫复合物介导的疾病，而当循环中免疫复合物沉积在肾脏毛细血管壁时造成肾脏血管炎症和损伤，进而引起肾炎[3]。

1.1 体液免疫 刘云等[4]根据临床症状对66例HSP患儿分组研究发现，HSP患儿血清中免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）明显升高，且以 IgA1升高为主，HSPN组与单纯紫癜组比较，异常糖基化IgA1水平显著升高，推测HSP发生肾脏损害可能与IgA1异常糖基化有关。进一步的相关研究结果显示，HSP患儿均有小分子含IgA1循环免疫复合物沉积，HSPN患儿则因大分子IgA1-IgG循环免疫复合物沉积而引起肾脏损伤[5]；同时有研究通过定量凝集素酶联免疫吸附法测定各组患儿血清半乳糖缺陷 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）含量，结果显示，HSPN患儿Gd-IgA1含量明显高于健康对照组和C1q肾病组，而HSP患儿Gd-IgA1含量与健康对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），说明Gd-IgA1在HSPN发病中具有重要作用[6]。以IgA1为主导的免疫复合物沉积于全身小血管壁，在炎性细胞因子的参与下引起血管壁损伤。正常的IgA1分子枢纽区存在O-聚糖，通过一系列连续、特殊糖基化转移酶作用而高度糖基化[7]。一些深入的相关研究发现，外周产IgA1型B细胞中1，3-β-半乳糖基转移酶活性降低可能导致IgA1异常糖基化[5-6，8]。这种异常结构的 IgA1形成新的抗原，引起自身IgG的产生，二者结合形成循环免疫复合物，从而影响IgA不能与肝脏细胞受体结合，因而清除减少[9]。另外许多患儿在患病前有上呼吸道感染，某些细菌、病毒中特异性抗原引起体内多聚IgA产生增加，而这种多聚IgA中包含有Gd-IgA1，也可能参与了HSPN的发生机制[10]。可见IgA合成增多及清除障碍在循环免疫复合物沉积方面具有重要作用。

1.2 细胞免疫 辅助性T细胞（T helper cells，Th）和调节性T细胞（regulatory T cells，T-reg）是CD4+T淋巴细胞来源的Th亚群，在机体特异性免疫和非特异性免疫中发挥重要作用。Th和T-reg参与了各种血管炎症的发病已得到研究证实，但关于其对HSPN的作用目前仍是研究热点。机体内控制自身免疫反应的细胞很多，CD4+CD25+T-reg对体内免疫耐受及免疫抑制的调节作用尤为突出。Shao等[11]发现，CD4+CD25+T-reg数量及功能异常对HSPN的发病具有重要作用，与健康儿童比较，HSPN患儿血清中CD4+CD25+T-reg明显减少，同时伴叉状头/翅膀状螺旋转录因子mRNA表达下降。Th-17是近年发现的与Th1和Th2不同的Th亚群，定义为表达白介素（interleukin，IL）-17的CD4+T细胞，在免疫反应中扮演中间过程的角色。据文献报道，HSP患儿血清中Th17及IL-17含量明显高于健康儿童，而T-reg和IL-10含量低于健康儿童，同时发现HSP患儿Th17/T-reg比值显著升高[12]。另外一些分子水平的研究发现，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3、转录因子（T-bet）及GATA-3也可能与HSP发病时免疫紊乱有关[13-14]。由此可见，Th-17产生增多及T-reg改变对免疫抑制效应的影响是引起HSP免疫失衡的关键因素，其机制可能为Th-17通过分泌大量炎性细胞因子及趋化因子引起炎症的发生、发展和白细胞向损伤部位聚集，从而加重肾脏的免疫损伤。

1.3 炎性细胞因子 既往许多研究均已证实肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-1及黏附分子与HSP、HSPN发病密切相关。IL-17由Th17分泌产生，通过诱导内皮细胞趋化因子的产生而引起多核中性粒细胞聚集，对血管炎的发生具有重要影响[15]。有研究发现，IL-17参与了HSPN的发病[16]；还有研究发现，在病理Ⅳ级的HSPN患儿中IL-17和IL-1β蛋白表达水平最高，其次为病理Ⅱ、Ⅲ级的HSPN患儿[11]，提示IL-17和IL-1β蛋白表达水平的增高可能与肾脏病理损伤的发展有关。Cao等[17]发现，HSPN组患儿血中内脂素（前B细胞克隆增强因子）明显高于HSP组，两组与对照组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。相关研究发现，急性期HSP患儿血清中IL-18含量升高，与健康儿童比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但较恢复期患儿显著增高；而内皮素-1（endothelin-1，ET-1）含量较健康儿童显著升高，差异均有统计学意义（P＜0.05），但与恢复期患儿比较，无明显变化，说明IL-18、ET-1与HSP的发病有一定关系[18]。另外Kimura[19]发现，HSP患者IL-6、IL-8与抗磷脂抗体具有较好的相关性，是HSP发病的重要因素。但以上2项研究均为小样本，所报道的相关炎性细胞因子是否参与HSPN发病仍需进一步多中心、大样本研究验证。由此表明，各种炎性细胞因子和趋化因子的过度表达及各因子间相互协同、相互拮抗对HSP及HSPN的发生和发展具有关键作用。

2 预 后

大多数HSPN患儿病情轻，肾损伤呈一过性，预后较好，仅少数患儿发展为CKD或ESRD。一般认为，单纯性镜下血尿和（或）少量蛋白尿者较临床表现为肾病综合征者预后好，病理分级在Ⅲb及以上者预后较差。既往许多研究通过分析起病时的临床特点以寻找判断预后的因素。如Kawasaki等[20]对114例HSPN患者进行了长期随访，结果发现，病初表现为肾病综合征、ⅩⅢ因子活性下降、高血压和肾功能不全的患者进展为CKD或ESRD的可能性大。据文献报道，肾病综合征持续时间超过3个月是预后不良的危险因素[21]。而Schaier等[22]指出，年龄超过60岁的患者较60岁以下者更容易进展为ESRD，同时Coppo等[23]通过多因素分析发现，随访中的平均蛋白尿水平也是预后不良的危险因素，且儿童预后明显好于成人。说明HSPN预后与年龄有关，年龄较大者预后相对较差。表明通过了解病初的临床特点对判断预后具有一定指导意义。

Goldstein等[24]曾报道，部分患者即使发病时症状完全消失，20年后仍进展为CKD，尤其可能发生在妊娠期间。其还发现在大量蛋白尿患者中15%患者在长达20年的随访观察中进展为CKD，这一比例在病初具有肾病综合征的患者中高达40%，而在同时具有肾炎和肾病综合征表现的人群中更高，超过50%。此外，还有小部分患者病初临床症状轻，最后出现肾功能不全[25]。可见，任何起病方式均有可能进展为CKD，不能仅通过某一项指标来判断预后。

关于既往报道对预后因素出现的差异，李慧贤等[26]解释为大多数研究均采用了回顾性分析，而且可能存在样本量不足、随访时间不同及终点事件定义偏差等。另外关于HSPN预后的不确定性还可能受各种发病机制和治疗反应的影响。HSPN肾脏损伤通常发展较快，但部分严重肾小球损伤患者经早期、足疗程治疗后也能完全恢复。反之，当致病因素不能纠正或治疗时机延迟、纤维化过程均会进展为慢性损伤，从而引起一系列病理生理改变。

目前，HSPN病理分级主要根据国际小儿肾脏病研究组协会（international study of kidney disease in children，ISKDC）分类标准分为Ⅰ～Ⅵ级。新月体是HSPN主要病理改变之一，同时也是病理分型的主要组织学指标。既往多宗研究提示，肾小球新月体是判断预后的指标，尤其是累及肾小球大于50%被认为是预后不良的因素[20，24]。相关长期随访观察发现，新月体累及组和无新月体累及组在预后上无显著差异，病初广泛新月体累及患者经治疗后也可完全恢复，而症状相对较轻者则进展为CKD[27]。其对关于新月体判断预后的差异解释为：（1）新月体在活检标本的不均匀分布可能造成受累肾小球百分比统计误差（尤其标本中肾小球数量低于20个时）；（2）受累肾小球根据制片层面不同还可出现新月体较多、较少或缺失的情况；（3）另外还可能受到治疗的影响，即及时给予免疫抑制剂干预可阻止细胞新月体向纤维新月体发展。说明利用新月体评估预后具有一定局限性；再者，ISKDC分类标准并没有涵盖肾小球硬化、肾小管硬化、间质纤维化及系膜细胞增生（根据增生数量评分）等因素，而这些因素已被证实为判断发生CKD或ESRD的独立预测指标[28]。牛津病理分型是IgA肾病病理分级的方法之一，对IgA肾病预后的评估具有重要意义，其主要根据4个病理指标进行分级，即系膜细胞增多（M）、节段肾小球硬化（S）、毛细血管内细胞增多（E）、小管萎缩/间质纤维化（T）。有学者将 61例成人HSPN患者肾活检标本分别用ISKDC和牛津病理分型进行病理分级，并对其进行长期随访 （平均随访时间49.3个月）。结果发现，病理类型为E1和T1/T2的患者肾脏存活率显著低于病理类型为E0和T0的患者；多因素回归分析发现，病理指标E1、T1/T2与CKD具有独立相关性，而新月体损害程度与CKD无关，由此说明，牛津病理分型可用于判断成人HSPN患者的长期预后[29]。但需注意的是，通过借鉴IgA肾病的病理分型判断HSPN的预后仍需多中心、大样本及前瞻性研究证实。

综上所述，目前，关于HSPN发病机制的研究涉及多方面，单一因素均不能完全解释HSP累及肾脏的原因，尚有待于进一步深入研究。近年来，随着分子生物学、免疫学的研究进展，新的生物标志物的发现可能为HSPN诊治提供依据。另外HSPN预后与病初临床特点密切相关，但仅根据临床指标判断预后存在偏倚。因此，对每例HSPN患者均应加强长期随访及对肾脏情况的评估，并且对每次随访结果进行分析，试图找出可能复发或提示病情进展的因素，从而降低不良事件发生率。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.017

A

1009-5519（2015）17-2615-04

2015-04-08）

谢鹏（1989-），男，重庆大渡口人，硕士研究生，主要从事小儿肾脏免疫相关研究；E-mail：403479590@qq.com。