宫颈小细胞神经内分泌癌诊疗新进展

蒙思林综述，袁 瑞审校

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016）

宫颈小细胞神经内分泌癌诊疗新进展

蒙思林综述，袁 瑞审校

（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆400016）

宫颈肿瘤/诊断；宫颈肿瘤/治疗；癌，神经内分泌/诊断；癌，神经内分泌/治疗；预后；综述

宫颈癌包括多种组织类型，其中鳞癌和腺癌最常见。宫颈神经内分泌癌（主要为小细胞型）发病率低，具有易转移、难控制、预后差等特点，诊断主要依靠免疫组化方法，目前，尚缺乏统一的治疗方案，推荐以综合治疗为主（根治性手术，放、化疗等）。任何分期患者均应给予化疗，推荐给予同步放、化疗。本文综述国内外新近关于宫颈小细胞神经内分泌癌（small cell neuroen docrine carcinoma of the cervix，SCNCC）的临床研究进展，以期为临床治疗和科研指明方向。

1 流行病学特点和可能发病机制

SCNCC在人群中的年发病率约为每100 000名女性中有0.06例，鳞癌为每100 000名女性中有6.6例，腺癌有1.2例。SCNCC占宫颈癌的比例为1.0%～3.0%[1-2]，可见于22～87岁女性，平均发病年龄为45岁左右。宫颈癌与高危型人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持续感染密切相关，导致相关癌基因激活，抑癌基因失活，端粒酶活性高表达，加上机体免疫失常及局部微环境改变，引起细胞增殖与凋亡异常，导致组织癌变。不同亚型HPV与人视网膜母细胞瘤抑制蛋白结合，可能是导致不同病理类型宫颈癌及预后不同的重要原因。而SCNCC多认为与持续性HPV18感染密切相关[3]。Ojesina等[4]发现1例SCNCC患者具有PIK3CA基因突变，其为鳞癌和腺癌中最常见的13个突变基因之一，其突变可减少细胞凋亡，并促进肿瘤浸润。宫颈神经内分泌癌与肺神经内分泌癌的形态学、临床特征及组织学分类相似。Wistuba等[5]研究显示，二者可能具有相同的发病机制，即TP53（一种抑癌基因）基因异常和9p21等位基因缺失。与肺小细胞神经内分泌癌不同的是，吸烟并非SCNCC危险因素，但吸烟与不良预后有关[6]。其原因在于吸烟会降低血氧饱和度，影响放疗效果。此外，体外研究表明，尼古丁可作为小细胞肿瘤的生长因子，促进肿瘤细胞生长[7]。

2 病理学

宫颈神经内分泌癌可分为典型类癌、非典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞神经内分泌癌，其中SCNCC最常见。目前其组织来源不明，考虑可能来自于宫颈神经细胞或宫颈内的多潜能上皮细胞，可同时表达上皮性组织标志物和神经内分泌标志物[8]。SCNCC分为单纯型和混合型。单纯型表现为大小和形态一致的单一小圆细胞，胞质少，核质深染，分裂象多见，浸润宫颈间质且常伴坏死。单纯型与不良预后有关[9]。混合型均存在于鳞癌细胞和腺癌细胞。有研究发现，肿瘤细胞可在早期即出现弥漫性间质浸润，而此时宫颈表面可尚无肿瘤细胞存在。

3 临床表现

常见症状包括阴道异常流血、流液，盆腔疼痛或盆腔包块。Cohen等[6]对188例SCNCC患者的研究发现，80.0%患者病灶大于2 cm，21.8%患者有阴道异常流血，8.0%患者有盆腔疼痛。SCNCC有远处转移倾向，最常见的远处转移器官为肝、肾上腺、骨、骨髓等。因此，患者可表现为相应脏器不适或全身症状，如体质量减轻。另外，SCNCC可具有一定的内分泌功能，表现为库欣综合征、高钙血症、抗利尿激素分泌异常综合征或神经系统病变等副癌综合征。

4 分 期

SCNCC采用国际妇产科联合会（federation international of gynecology and obstetrics，FIGO）分期标准进行临床分期，根据肿瘤大小、间质浸润深度、累积范围、是否有宫旁浸润及远处转移分为Ⅰ～Ⅳ期。由于SCNCC早期不侵犯宫颈上皮而向宫颈间质浸润、远处转移，临床表现也无特异性，因此，多数就诊者临床分期较晚。

5 诊 断

组织学上有小细胞形态，免疫组化检测只要有一种上皮性组织标志物阳性加上至少一种神经内分泌标志物阳性即可诊断为SCNCC。但目前并无特异性免疫组化标志物。（1）光镜检查：SCNCC在光镜下难以与其他部位来源及其他类型小细胞癌相区分。活检时因组织标本小，免疫组化检测受限。这些原因均会增加误诊的可能性。（2）免疫组化检测：80.0%～100.0%SCNCC至少表达一种神经内分泌分化标志物。这些标志物包括 CD56（一种神经细胞黏附分子，在神经内分泌组织常呈强阳性反应）、神经元特异性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、突触素（synaptophysin）、嗜铬颗粒蛋白（chromogranin，CgA）等。有研究提示，71.0%～92.0%肿瘤组织CD56染色呈阳性，因此，CD56被认为是诊断SCNCC最灵敏的标志物。此外，50.0%～76.0%肿瘤组织CgA染色阳性[10-11]。60.0%～90.0%肿瘤组织突触素染色阳性。75.0%肿瘤组织NSE染色阳性[10-11]。52.0%肿瘤组织甲状腺转录因子-1染色阳性[10]。通过对这些标志物进行免疫组化染色，有助于确诊SCNCC，并进行相关鉴别诊断。（3）鉴别诊断：SCNCC应与其他小圆、蓝染的未分化肿瘤进行鉴别。这些肿瘤主要包括：①子宫下段未分化癌，3.0%～6.0%为子宫内膜癌。且可局灶表现为神经内分泌癌标记物阳性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查可区别病灶部位。②胚胎性横纹肌肉瘤，肌肉标记物阳性，包括肌间线蛋白、肌细胞生成素、myo-D1（一种生肌因子）等，细胞角蛋白、神经内分泌标记物阴性可鉴别诊断。③淋巴瘤，宫颈原发性淋巴瘤极少见，发病率低于1.0%，仅占宫颈恶性肿瘤的0.008%，这些肿瘤多由弥漫大B淋巴细胞组成，根据苏木精-伊红染色及免疫组化检测即可鉴别诊断。④转移性肿瘤，对其他部位有明确病灶的神经内分泌癌（如肺）必须考虑转移癌的可能，但仅转移至宫颈也是极少见的，需注意是否有其他部位转移灶。⑤宫颈小细胞非角化型鳞癌，组织学特点表现为小细胞结构，但免疫组化检测显示神经内分泌标志物阴性有助于鉴别诊断。⑥腺样基底细胞癌，瘤细胞呈巢状、条索状分布，为均匀一致卵圆形，通常表达CK14、CK17、CK19、Bcl-2、p63，预后较好。

6 治 疗

6.1 治疗前评估 治疗前应首先排除是否为其他部位来源的神经内分泌癌，同时进行CT或MRI检查，必要时进行正电子发射断层扫描 （positron emission tomogra phy，PET）/CT检查以评估病灶大小、是否有远处转移等[2]。肺外小细胞癌极少出现脑转移，除非患者有头痛、癫痫、视力改变等头颅转移症状[12]，否则不必进行常规头颅CT检查。

6.2 治疗方式 早期且无远处转移的SCNCC患者有治愈可能[13]。

6.2.1 手术 目前，手术治疗的作用尚未证实。对病灶小于4cm、无宫旁浸润及远处转移者根治性子宫切除加盆腔淋巴结清扫是一个合适的选择；若病灶大于4 cm，首选放、化疗。若患者对放、化疗敏感且无远处转移则手术仅作为辅助治疗[2]。据文献报道，早期肿瘤患者在综合治疗后给予手术，其远期生存率明显大于非手术者[14]。考虑到SCNCC的高侵袭、早转移等特点，因此，不推荐保留生育功能的手术治疗[2]。

6.2.2 放、化疗 鉴于SCNCC早期转移的特点和极差的预后，对以铂类为基础的化疗较敏感，因此，建议所有分期患者均应化疗，如患者有早已存在的肾功能障碍或周围神经炎可用卡铂替代顺铂[15]。术前新辅助化疗可明显缩小肿瘤体积，提高肿瘤切除率，但是否可降低远处复发率、提高远期生存率尚需要更多相关临床试验证实。关于根治性术后辅助化疗的益处尚存在争议。Kuji等[16]研究显示，根治性术后辅助化疗显著提高了无进展生存期。但也有研究表明，根治性术后辅助化疗并未改善预后[6，17]。目前，常用化疗方案均根据回顾性病例分析及小细胞肺癌化疗方案制订的，包括长春新碱、放线菌素D联合环磷酰胺（VAC方案），足叶乙甙联合顺铂（EP方案），VAC/EP方案，顺铂、长春新碱联合平阳霉素（PVB方案），紫杉醇联合顺铂（TP方案）等。有研究表明，以铂类为基础的系统化疗可预防早期SCNCC转移并改善预后[4，16，18]。Huang等[19]对72例SCNCC患者的回顾性研究发现，接受EP、TP方案化疗3年生存率为64.8%，而接受其他方案化疗者3年生存率为25.2%。Zivanovic等[13]研究表明，FIGO分期为早期的患者术后接受EP方案化疗83.0%患者3年内无复发，而未接受化疗的患者则均复发。与治疗小细胞肺癌一样，EP方案最常用，且不良反应相对较小[20]。单纯辅助放疗不能改善患者生存率[19]。最近有研究表明，用VAC/EP方案加同步放疗作为早期患者术后辅助治疗可提高病灶局部控制率和患者生存率[21]。Wang等[22]发现，在Ⅱb～Ⅳb期患者中用EP方案联合同步放疗可显著提高5年无瘤生存率。

6.3 转移及复发的治疗 有研究发现，即使早期诊断，也有大于50.0%患者发生脉管转移，而相同分期的鳞癌仅为 18.0%[16，23]。67.0%复发患者有远处转移，仅10.0%为局部复发[16]。对于转移、复发的治疗，仍建议以铂类为基础的化疗、同步放疗[2，15]。

6.4 治疗后随访 所有患者治疗后均应规律随访，与其他病理类型宫颈癌比较，虽然SCNCC患者出现远处转移风险较大，但全身CT或PET/CT检查效果还不是很明确。但若患者有远处复发的高风险或已有复发的症状或体征，特别是准备进行放疗的患者，推荐根治性术后应每3～6个月进行盆腹腔CT或MRI检查。

7 预 后

Wang等[22]报道，179例SCNCC患者5年生存率Ⅰ期为51.5%，Ⅱ期为50.4%，Ⅲ期为13.0%，Ⅳ期为6.1%。Liao等[24]回顾性研究293例SCNCC患者的中位生存时间为23个月，3年总生存率和3年无进展生存率分别为34.5%、31.1%。单变量和多变量分析表明，FIGO分期为晚期（Ⅱb～Ⅳ期）、肿瘤大小（≥4 cm）、CgA阳性是预测不良预后的因素。CgA阳性高度提示早期（FIGO分期为Ⅰ～Ⅱa期）SCNCC患者预后不良。Nasu等[9]研究发现，切缘阳性、淋巴结转移、单一小细胞形态、息肉状、吸烟、有盆腔外转移是不良预后因素。Intaraphet等[18]发现，年龄（＞60岁或小于45岁）和深层基质浸润是重要的不良预后因素。Lee等[25]研究发现，SCNCC患者行根治性子宫切除术后5年生存率仅为14.0%，59.4%SCNCC患者复发。常见复发器官为肺、骨骼、肝脏和大脑。且大部分患者在3年内死亡。早期肿瘤患者接受手术后69.6%发现脉管转移，因此，在早期SCNCC治疗中强调术后辅助治疗。同时也足以说明为何早期与晚期预后无多大差别且放、化疗效果不佳。

8 小 结

SCNCC是一种发病率低、机制不明、侵袭性高、临床表现无特异的宫颈恶性肿瘤，且具有早期淋巴结转移、血行扩散等特点。诊断时临床分期晚，给预防和治疗带来极大困难。目前，尚无标准治疗指南的建立，多推荐根治性手术加EP方案同步放、化疗，疗效差。为提供更有效的预防手段及治疗方案需更多的基础实验研究，对发病机制有更多、更深层次的认识。也需要多中心、大样本、随机临床试验，内容应包括早期SCNCC最佳治疗策略和最佳化疗方案、更有效且毒性比EP更小的方案。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.011

A

1009-5519（2015）17-2599-03

2015-04-04）

国家自然科学基金资助项目（81471417）。

蒙思林（1989-），女，重庆渝中人，硕士研究生，主要从事宫颈癌临床研究工作；E-mail：243151734@qq.com。

袁瑞（E-mail：yrui96ant 126.com）。