慢性心力衰竭中西医结合治疗新进展

崔 燕

(上海市中西医结合医院，上海 20082)

慢性心力衰竭中西医结合治疗新进展

崔 燕

(上海市中西医结合医院，上海 20082)

慢性心力衰竭；中西医结合疗法

慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)作为各类异质性的基础心脏病发展而来的临床综合征，是心脏疾病的严重阶段，近年来发病率持续升高。虽然近20年来在心力衰竭(心衰)领域的基础和临床研究取得重大进展，确定了β受体阻滞剂、血管紧张素抑制剂、醛固酮拮抗剂等能改善预后或症状的基础治疗药物[1-3]，但目前看来现代的心衰治疗对预后的改善仍不能令人满意，各种心血管事件发生率仍很高，尤其是进展至后期，患者单次住院时间长，再入院率高，给患者的生活质量和住院花费带来了极大的负担。国外流行病学资料表明，心衰5年成活率为50%，40%的患者1年内会因心衰再次入院，有临床症状的患者5年成活率更与肿瘤相似[4]。我国CHF患病率为0.8%～1.1%，城市人群患病率高于农村，心衰正在成为我国心血管病领域的重要公共卫生问题[5]。因此，对CHF发病机制的深入认识及新型有效治疗方案的开发研究迫在眉睫。随着循证医学证据的不断增加，美国心脏病学会/美国心脏学会(ACC/AHA)、欧洲心脏病学会(ESC)及我国有关心衰的诊疗建议与指南不断出现与更新，引导心衰又步入了规范化和个体化的循证治疗时代。

1 现代医学对CHF的研究机制

基础研究证实心肌重构是心力衰竭发生和发展的基础机制，而心肌重构主要是一系列神经内分泌激活和紊乱的结果，其中又以肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的过度兴奋起主要作用。近年来，越来越多的研究证明炎性反应是心衰病理生理的重要机制之一，各种各样的炎性细胞通过释放多种促炎性因子导致心衰进展和恶化。这些炎症递质的异常活化独立于心衰病因，成为不同病因心衰的共同特征。促炎症细胞因子和神经激素具有相似性，这两类分子家族在循环中的水平是判断心衰预后的独立预测因子，与年龄、性别、心衰病因无关[6-9]。启动这些病理生理机制本来是机体应对心肌损伤而产生的正常的应答反应，但长期和过度的反应就会造成心肌重构加重，后者又促进神经内分泌的进一步激活，形成恶性循环，最终导致心衰的发生和发展。因此，CHF的治疗目的不但包括有效纠正血流动力学异常，缓解症状，同时要求提高运动耐量，预防病情进展，降低病死率，延长患者寿命。

现代医学对心衰的认识近年取得较大的进步，临床治疗策略已从血液动力学改善进入生物学干预时代，临床治疗方案已由药物干预发展到心脏再同步化治疗，外科手术及器械辅助和心脏移植的多元治疗时代，这些进展大大改善了心衰患者的预后[10-11]。

但是西医治疗心衰也有它的局限性，心衰病理机制的认识没有新的突破，药物治疗的发展进入了平台期——在原来有效的神经内分泌抑制基础上，加用药物进一步降低病死率、病残率的作用越来越有限，而非药物治疗由于技术、费用、适应证局限等问题难以推广。CHF是中医药治疗心血管疾病的优势病种，近年来，中医药对心衰的辨证认识和治疗策略也取得了很大进展，对心衰的病名、基本病机、证候要素、证候类型及其演变规律有了较系统和一致的认识，治疗心衰不同证候类型的中药汤剂和静脉制剂已成系列，能显著地改善患者临床症状，提高生活质量。中西医结合治疗已成为我国心衰治疗的重要组成部分。

2 传统医学对CHF的认识

中医古籍中并无CHF的病证名称，CHF的临床表现主要为心慌，胸闷，气短，乏力，肢体水肿等，因此CHF应属中医“心悸”“喘证”“痰饮”“水肿”“胸痹”等范畴。关于CHF的病机有较多论述，目前认为此病的发生主要是心脏本身病变或其他脏器病变累及于心，使心之气阴不足或阳气受损，无力鼓动血脉导致血脉瘀阻；而痰、水、瘀等病理变化又进一步损及心之阴阳，从而形成恶性循环。所涉及脏器以心为主，还与肾、脾、肺、肝有关。目前，中医的辨证分型主要采用《中药新药临床研究指导原则》所分7型[12]：①心肺气虚型,治以养心补肺，健脾益气，方用养心汤加减。②气阴两亏型,治以益气养阴，方用生脉散合炙甘草汤加减。③心肾阳虚型,治以温补心肾，方用参附汤和金匮肾气丸加减。④气虚血瘀型,治以益气化瘀，方用补阳还五汤加减。⑤阳虚水泛型,治以温阳利水，方用真武汤加减。⑥痰饮阻肺型,治以清肺化痰，降气定喘，方用清肺化痰汤加减。⑦阴竭阳脱型：治以回阳救逆，治以参附龙牡汤加减。但是，传统的治则治法也面临临床医生的挑战，如张为等[13]、陈长勋等[14]认为单纯使用温阳益气药物治疗CHF对长期预后可能会有不利影响，因为现代中医药理研究显示温阳益气药物具有正性肌力作用，这种正性肌力作用是cAMP依赖性，其中附子等温阳药及人参黄芪有磷酸二酯酶抑制作用，这两种作用均能增加心肌细胞内cAMP的含量，从而使心肌细胞收缩能力增强，起到强心作用。然而，现代大多数的循证医学研究表明，cAMP依赖性正性肌力作用于CHF患者，会增加心力衰竭的死亡风险；拟交感作用的药物会加重心肌重构[15-17]。此类药物在CHF急性发作期应用有一定临床疗效，但是长期应用可能会增加心衰患者远期病死率。因此，目前中医对CHF的基本病机、治则、治法的认识应该要有新的思考。

3 中医药理研究对CHF的新发现

中医认为，疾病发生发展的根本原因是阴阳失衡，调整阴阳，补起不足，损其有余，恢复阴阳平衡，是治疗疾病的根本原则。阴阳学说现代医学研究成果表明，肾阴、肾阳与交感神经系统、副交感神经系统为既对立又统一的两对矛盾，均能调控机体全身器官组织的功能[18]。如肾阴虚证所见五心烦热、口干咽燥、腰酸耳鸣、舌红或绛、脉细数等与交感神经-肾上腺素能神经系统激活的表现相一致；而肾阳虚证所见的畏寒肢冷，腰酸耳鸣，尿清便溏，脉迟缓又与副交感神经系统功能亢进或交感神经系统功能减退相似[13]。滋肾阴中药可以抑制交感-肾上腺素能神经系统的亢进，温肾阳药可以促使该系统的功能亢进。

交感神经系统激活是CHF发生时最快速最早期的代偿机制之一，早期促使心率加快，心肌收缩力增强，外周血管收缩，血压增高，借以维持一定的心排血量和组织器官的血流灌注，对早期心衰和急性发作有一定的代偿作用。但长时间的交感神经系统激活对心脏本身和心功能均产生不利影响，是左室重构和心功能恶化的重要促进因子。持久的交感神经系统兴奋性增强，通过影响血流动力学和直接作用于心脏诱发和加重左室重构，还可以引起肾素分泌过多，导致全身或心脏局部组织的RASS活化，并进一步使交感神经系统兴奋性增强，神经内分泌过度激活，形成恶性循环[19]。高血压、冠心病、甲亢性心肌病、病毒性心肌炎、风湿心肌病，心肌病等导致的CHF患者，不论病程处于心力衰竭的A、B、C、D哪一个阶段，患者均可以表现为阴虚阳亢、阴虚火旺、阴虚内热等证。有很多中医临床医生提出阴虚阳亢、阴虚火旺、阴虚内热是慢性心力衰竭的重要病机和促使其发生和发展的主要机制。所以根据其“证”呈阴虚阳亢、阴虚火旺、阴虚内热，采用清热养阴、滋阴降火等治法应该是合理的对证治疗方法，将此定为基础治疗策略可能有利于调节机体神经内分泌、细胞因子系统，抑制长期慢性神经内分泌因子的激活，使阴阳平衡，阻止心室重构的发生和发展，从而达到防治CHF的目的[20]。

据此，中药基础理论研究工作者对中药寒热药性与其药效学关系形成比较一致的初步看法，认为中药“四性”对机体呈现如下主要影响：①寒凉药对中枢神经系统呈现抑制性影响，如镇静、催眠、解热、镇痛等；温热药则具有中枢兴奋作用。②寒凉药使交感神经兴奋性下降，副交感神经兴奋性增强；温热药则使交感神经兴奋增强。③温热药对内分泌系统具有兴奋性效应；寒凉药具有抑制性作用。主要涉及下丘脑-垂体-肾上腺皮质、下丘脑-垂体-甲状腺以及下丘脑-垂体-性腺内分泌轴。④温热药表现为提高机体的基础代谢率；而寒凉药可降低基础代谢率[21-24]。上述归纳的中药“四性”的药理作用趋势反映了对多数中药的研究结果，结合现代医学对CHF发生发展机制，予以清热养阴法治疗CHF，有利于调节机体神经内分泌系统，抑制其长期慢性激活，抑制心室重构，阻止心衰的发生和发展。

由上海中医药大学药理学实验室研究发现，单味清热药中野菊花、苦参、鱼腥草、玄参及复方制剂增液汤(玄参、麦冬、生地黄)均能明显降低由异丙肾上腺素和压力超负荷方法制备的心室重构和心衰模型动物的心脏指数，降低血压，减少组织或血浆AngⅡ、内皮素，醛固酮(ALD)浓度，具有明显的抑制神经内分泌因子过度激活以及心肌间质纤维化和心室重构的作用[25-26]。20世纪70年代以来对中药药性理论的研究发现，热证患者一般交感神经系统活性增强，而寒证患者该系统功能活性减弱[27-28]；热证患者经寒凉方，寒证患者经温热方药治疗后，其交感神经系统功能水平向正常水平恢复。由于CHF患者交感神经系统已经过度激活，除了在CHF的D期需要特殊干预外，对于CHF的A、B、C期清热养阴法可能对预防CHF的发生和发展具有更积极的作用。

4 中医药治疗CHF面临的问题和应对策略

虽然中西医结合治疗CHF有一定的优势，但是中医治疗CHF的研究存在一些问题：中医对于CHF辨证分型还没有形成统一的标准，临床辨证施治的随意性大；治疗心衰的临床研究大多局限于短期疗效评价，并且是小样本，缺乏长期疗效的大规模多中心研究。运用现代医学检测技术虽然可以解决定量化的问题,但由于缺乏中医理论的指导,标准无法统一,仍存在不够规范的问题。而且中医证候是多层面各指标间的网络联系,用单一指标或指标的简单叠加无法全面涵盖中医证候的演变规律[29]。

中医药治疗CHF具有多靶点、多途径综合干预，不良反应小等优点，目前中医药在细胞因子、神经内分泌、心室重构等多方面干预慢性心衰治疗，显示中医药在细胞因子、调节神经内分泌、抑制心肌重塑等多方面的优势。但目前中医药治疗慢性心衰主要以温阳益气利水为主，现代药理研究此类药物多有拟交感及磷酸二酯酶抑制作用，可短期使用改善症状，但长期应用均可以促进心室重构而使CHF恶化；寒凉药使交感神经兴奋性下降，副交感神经兴奋性增强，长期应用可减少心肌细胞耗氧量，减轻心肌细胞重构，缓解心力衰竭的发生和发展进程。

系统生物学是研究一个生物系统中所有组成成分的构成及在特定条件下这些组分之间的相互关系的新兴学科。中医学的整体观、治未病观、辨证论治和方剂配伍等理论都与系统生物学的意旨有相同之处。因此中医证候研究应在系统生物学的理论和方法的引领下，综合多学科知识，在基因组、蛋白质组和代谢组等各个层面开展组学研究，通过数据的整合，来进行证候的生物学基础研究。但不同层面的组学技术有其各自的特点和适用对象，同时各组学技术本身也是在发展和完善之中，存在着一定的缺陷，适当整合不同组学技术实现优势互补是必然趋势。如蛋白质学和代谢组学技术是在两个不同层面上研究集体特定时空条件下功能状态的前沿技术，它们所反映的事物更贴近机体已经或正在发生的行为和功能状态[30]。此特点与中医证候的内涵有相近之处，因此，蛋白质组学与代谢组学技术相结合将是证候研究有效的技术平台和发展趋势。

总之，中医证候研究是中医药现代化的关键环节，证候动物模型研究是中医证候研究的主要手段，而病证结合动物模型正是证候研究的突破点和关键点。只有通过不断深入的探索才能找到中医证候的真正内涵，才能实现真正意义上的中医现代化。

5 2014中国CHF指南的更新[31]

2014年2月中华医学会心血管分会公布了最新的中国心衰诊断和治疗指南， 这是2007年以来首次该指南进行更新和修订。新指南根据国内外循证医学的新证据、近几年发表的欧洲心脏病协会(ESC)、英国国家临床最优化研究所(NICE)以及美国心脏病学会基金会(ACCF)和美国心脏协会(AHA) 的心衰指南，对心衰定义、分类、评估、药物和非药物治疗、心衰病因及合并临床情况的处理、患者的管理等内容均作了相应的更新和更清晰的全面阐述。现将其CHF指南的主要亮点介绍如下。

5.1心衰定义的更新 新指南仍采用原来的心衰定义，再次肯定了LVEF在心衰分类中的价值,建议采用射血分数降低性心衰(HF-REF)和射血分数保持性心衰(HF-PEF)代替收缩性心衰和舒张性心衰的传统名称，并给出了射血分数保存性心衰(HF-PEF)的新诊断标准。

5.2BNP、NT-proBNP在心衰诊断、治疗预后评估中的价值 慢性心衰患者的临床评估是治疗的前提和基础， 贯穿于心衰的诊断、治疗、预后评价。BNP、NT-proBNP监测在心衰的诊断和鉴别诊断、危险分层和预后评估上的意义已肯定。我国CHF的排除标准BNP<35ng/mL,NT- proBNP<125ng/mL，指南新推荐动态监测BNP、NT-proBNP可作为评估心衰疗效评估的辅助手段。研究报道心衰住院期间BNP/Ntpro-BNP水平显著升高或居高不降或降幅<30%，均预示再住院和死亡风险增加。新指南推荐BNP/NT-proBNP水平降幅≥30%可作为治疗有效的标准。

5.3CHF药物治疗流程 新指南更新了CHF药物治疗流程：伴液体潴留的患者先应用利尿剂，继以ACEI或β受体阻滞剂，并尽快使两药联用，形成“ 黄金搭档”，无禁忌证者可再加用醛固酮拮抗剂，形成金三角。如果这3种药已达循证剂量，但患者仍有症状或效果不满意，且窦性心律,静息心率≥70次/min,LVEF<30%，可再加用伊伐布雷定(Ⅱa类,B级)，指南对困扰临床大夫的问题给予了具体建议：①ACEI和β受体阻滞剂开始应用的时间？过去强调必须应用利尿剂使液体潴留消除后才开始加用，新指南去掉这要求。对轻中度水肿尤其住院患者ACEI和β受体阻滞剂可与利尿剂同时使用。②ACEI 与β受体阻断剂谁先谁后的问题？两药孰先孰后并不重要，关键是尽早合用才能发挥最大的益处。③ 强调尽早联合应用ACEI/ARB、β受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂，提出标准治疗的金三角概念。

所有EF值下降的心衰患者，必须且终身使用ACEI，除非有禁忌证(Ⅰ类，A级)；心衰高发危险人群(阶段A)应该考虑使用ACEI来预防心衰(Ⅱa类，A级)，不能耐受ACEI的患者使用ARB(Ⅰ类，A级)。所有慢性收缩性心衰患者均必须终身应用β受体阻滞剂(Ⅰ类，A级)，除非有禁忌证或不能耐受；β受体阻滞剂推荐美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛。酸固酮受体拮抗剂的应用范围从NYHAⅢ～Ⅳ级扩大至NYHA Ⅱ～Ⅳ级，适用于所有EF≤35%,已用ACEI/ARB和受体阻滞剂，仍持续有症状，NYHA Ⅱ～Ⅳ级(Ⅰ类，A级)者。AMI后，LVEF≤40%、有心衰症状或既往有糖尿病史也推荐使用(Ⅰ类，A级)，醛固酮受体拮抗剂和β受体拮抗剂一样具有降低心衰患者心源性猝死率的有益作用，但应避免发生低血压、高钾血症及肾功能损伤。

有液体潴留证据或曾有过液体潴留的所有心衰患者均应给予利尿剂(Ⅰ类,C级) 。新型利尿剂托伐普坦是血管加压素受体V2拮抗剂， 排水不利钠，可用于伴顽固性水肿或低钠血症者。已用利尿剂或β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，ACEI或ARB而仍持续有症状、LVEF≤45%的患者可加用地高辛，伴有快速心室率的房颤患者尤为适合(Ⅱa类,B级)。

伊伐布雷定是治疗CHF的最新药物,伊伐布雷定以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结节律，减慢心率。SHIFT研究提示在现有指南推荐的基础上加用伊伐布雷定，可进一步改善心衰患者的预后。新指南对伊伐布雷定的适应证进行了规定。

5.4心脏再同步化治疗(CRT) CRT治疗在标准药物治疗基础上进一步改善心衰的预后是近年来心衰治疗的重要进展之一。晚近对轻到中度(主要为NYHAⅡ级)心衰患者所做的研究(MADIT-CRT、REVERSE和RAFT实验及对这3项研究所做的荟萃分析)显示，应用CRT可延缓心室重构和病情的进展。新指南对适应证进行了扩展又加以严格限制。心功能条件放宽由NYHAⅢ～Ⅳ级扩大到NYHAⅡ级,LVEF≤35%。对QRS波宽度及形态有更严格的限制，强调LVBBB图形和QRS时限( LVBBB图形：QRS时限≥130ms；非LVBBB图形：QRS时限≥150ms)，还要求临床决策前有3～6个月的标准药物治疗期。

新指南体现了CHF治疗的新理念——整体治疗、重在预防。建议规律的有氧运动改善心功能状态和症状(Ⅰ类,A级)， 临床稳定的心衰患者进行心脏康复治疗是有益的(Ⅱa类，B级)，应对患者进行整体包括身体、心理、社会和精神方面治疗，加强随访管理，以显著提高防治效果。新指南对规范我国心衰的防治工作，建立中国特色的心衰管理体制具有深远意义。

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1008-8849(2015)19-2163-04

2014-09-30