后抗生素时代中医药面临的机遇与挑战

侯江涛，李海文，刘凤斌，张长荣，文 艺，陈卓群，祝水恋

(1.广州中医药大学第一附属医院,广东 广州 510405；2.广州中医药大学，广东 广州 510405)

综 述

后抗生素时代中医药面临的机遇与挑战

侯江涛1，李海文2，刘凤斌1，张长荣2，文 艺2，陈卓群2，祝水恋2

(1.广州中医药大学第一附属医院,广东 广州 510405；2.广州中医药大学，广东 广州 510405)

后抗生素时代；中医药；细菌耐药

世界卫生组织(WHO)2014年的报告提出，后抗生素时代正在逼近，抗生素和其他抗菌药物的疗效下降正在成为全球性问题，在农业生产和医院中过度使用抗生素导致了耐药细菌的迅速增殖，并通过人际旅行和恶劣的卫生环境而传播，常见的传染病和轻伤可以导致死亡。碳青霉烯类抗生素通常被视为“抗生素的最终手段”，而在全球的某些地区，革兰阴性菌导致的传染病也涉及对碳青霉烯类药物的耐药性。制药公司缺乏开发新抗生素的经济动机，并且研究人员很难找到新的方法获得对抗革兰阴性菌的抗生素[1]，这些因素都催促新的治疗手段出现。中医药是东方最古老的治疗手段之一，与西医一起在临床上广泛应用[2]，同时中医药在抗菌、抗病毒和抗炎方面的显著疗效也逐渐得到全世界的认同[3-6]。而中医药会不会成为后抗生素时代治疗感染性疾病的主要手段？下面就此问题作一探讨。

1 细菌耐药现状

2012年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示近年来耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌科细菌(carbapenem-resistantenterobacteriaceae，CRE)出现并逐年增多，该类细菌常带有多种耐药基因，对多数临床常用抗菌药物高度耐药，除对阿米卡星和米诺环素的平均耐药率分别为52.6%和37.0%外，对其他抗菌药物的耐药率达70.0%～100%，对厄他培南100%耐药[7]。其所致感染罹患率和病死率高，有效治疗药物少[8]。其中主要细菌如肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属等，成为临床治疗的难题[9-11]。在肠杆菌科细菌中尤以肺炎克雷菌CRE菌株最多见[12]，并已出现对多黏菌素B和替加环素均耐药的泛耐药株[13]，重症监护病房CRE菌株分离株最多，占36.0%，这也表明CRE菌株感染主要发生在免疫力下降和接受一些增加感染风险的操作的患者当中。鲍曼不动杆菌感染主要发生在重症监护室的危重患者，研究显示50岁以上患者分离的鲍曼不动杆菌占65.3%，造成老年鲍曼不动杆菌感染高的原因是免疫力低下，常伴有严重基础疾病，且长期使用广谱抗菌药物，破坏了菌群微环境平衡，导致定植于环境及人体皮肤表面的鲍曼不动杆菌侵入人体而引起感染。鲍曼不动杆菌几乎对所有可用的抗菌药物(β-内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、碳青霉烯类和四环素类药物)耐药，结果显示该菌对亚胺培南和美罗培南耐药率为62.1%和63.6%，与2007年和2009年相比呈明显上升趋势。为此WHO等多个国际组织呼吁针对上述细菌耐药性联手应对这一新挑战。

2 中医对感染性疾病的认识

基于细菌耐药现状的不乐观，研究者纷纷将目光投向中医药。中医学是建立在唯物论基础上的，以阴阳五行学说为主导思想，强调整体辨证，认为阴阳失衡是疾病的发病基础。感染性疾病的发病虽然与外因关系至关密切，但必须通过内因而起作用，正如《黄帝内经》所言“正气存内，邪不可干”“邪气盛则实，精气夺则虚”。中医强调病机，病机是外因与内因相互作用的结果，是二者不断演变的一个过程，它是动态变化的，即同一疾病的不同时期病机有着不同的特点，病机的变化与感染外邪的性质有关，与人体自身的体质特点关系较为密切[14]。感染性疾病的发生、发展、转归与人体体质特点是密切相关的，重视正邪消长在整体辨证中的意义[15]。中医对于感染性疾病的认识，经历了一个较为漫长的过程，形成了较为丰富的多种辨证理论体系。《伤寒论》明确了感染性疾病的主要病原是外感风寒之邪，并注意到邪气入里的寒热转变与人体体质有着密切的关系，如阳盛则邪入三阳经，从阳化热，如太阳证、少阳证、阳明经证、阳明腑实证。阳虚则邪气直入于里，从阴化寒，如少阴证、太阴证、厥阴证等。在治疗上，提出正气足则以攻邪为主，如三阳经证治，代表方如桂枝汤。正气虚则以扶正为主，扶正以祛邪，如三阴经证治，代表方如麻黄附子细辛汤等。张仲景提出的六经辨证，对感染性疾病的治疗，起到了指导性的作用。清代以后，随着鼠疫、天花、霍乱等传染病的传入，单纯的伤寒六经辨证已不能满足临床需要，叶天士、吴鞠通等提出“疫气学说”，并建立温病学的卫气营血辨证及三焦辨证体系。新中国成立以来，中医各家对感染性疾病的各种辨证体系进行了一定形式的整合，在感染性疾病早期治疗多采用六经、卫气营血或三焦辨证体系，在后期的康复中，多采取卫气营血辨证体系与脏腑辨证。

3 中医对感染性疾病的治疗

3.1中药复方抗菌 随着中医药药理作用的明确，目前的临床资料和实验研究显示许多中药复方都具有抗菌作用[16]。治疗肠炎的中药复方香连胶囊实验证明具有抑制溃疡，抗炎，镇痛作用及抑制肠蠕动的作用[17]。葛根芩连汤是出自《伤寒论》的经典方剂，在临床上广泛应用，近年来国内外医学家通过实验研究证明葛根芩连汤具有解热、抗菌、抗病毒、解痉、抑制胃肠运动、增强机体免疫功能等药理作用[18]。银翘散来源于《温病条辨》，为治疗风热表证的代表方，现代将其用于多种感染性疾病均有良好的疗效，实验结果表明，银翘散对多种常见致病菌、条件致病菌以及流感、登革热、合疱和单疱等病毒，均呈不同浓度的抑制作用[19]。蒿芩清胆汤在治疗某些外感热病方面有很好的疗效。研究结果表明，蒿芩清胆汤在体外有明显的抗细菌作用，不但对革兰阴性菌，而且对革兰阳性菌也有良好的抑菌作用，有较强的抗内毒素作用。同时蒿芩清胆汤可以提高机体的非特异性免疫功能和特异性免疫功能，提示其治疗发热的作用机制可能是通过抑制及杀灭细菌，减少外源性病原微生物的侵袭能力和增强机体免疫力来实现的[20-21]。痰热清注射液是临床广泛使用的中药注射剂，由金银花、连翘、黄芩、山羊角、熊胆粉组成，适用于急性支气管炎、急性肺炎痰热阻肺证者，药理试验证明其有抑菌、抗病毒、抗炎、解热、祛痰止咳作用[22]。中医药治疗感染性疾病往往呈现多靶点效应，这也是临床较少报导细菌对中药复方制剂出现耐药的缘故。

3.2单味中药及中药单体抗菌作用 早在20世纪50年代我国医药工作者即开始了中药抑菌作用与抑菌成分研究，并发现许多具有抗菌作用的中药。早期研究者根据中药的分类，证明清热药大部分具有抑菌效果，外科用药的抑菌作用也比较显著。广泛抗菌谱的药物有夏枯草、黄芩、地榆、硼砂、蟾酥、丁香、五味子[23]。在证实中药体外抑菌作用的同时，也有以动物为实验性感染模型的研究，研究中药体内抗菌作用。并发现了中药体外抑菌作用与动物体内抗菌作用结果的不一致性，以及动物体内抗菌作用结果与临床疗效的不一致性，提示了中药治疗细菌感染作用的复杂性。王荣福等[24]报道四季青、穿心莲、鱼腥草、新桉叶等中草药针剂体外抗菌效价很低，体内不能达到有效抗菌浓度，同时动物实验也证实无效，而临床应用却效果显著。

在中药体外抑菌实验的研究中，一方面证实了其具有抑菌作用，另一方面也试图发现其有效抑菌成分。在20世纪50年代的研究中测定了一些具抗菌作用药物的主要成分，先后发现黄连、黄柏主要抑菌成分为小檗碱[25-26]，大黄的主要抑菌成分为蒽醌衍生物，其中以大黄酸、大黄素、芦荟大黄素效果显著[27]。但是抑菌成分的细化研究，在80年代由于各种精细检测手段的使用，才更加深入。研究者从穿心莲提取的4种内酯化合物:穿心莲内酯、新穿心莲内酯、脱水穿心莲内酯、脱氧穿心莲内酯为其抗菌有效成分。并发现穿心莲内酯抗葡萄球菌及痢疾杆菌效果明显，但抗菌效果可能与改善免疫功能相关，而不是单纯的抗炎效果[3]。鱼腥草素是中药鱼腥草的主要有效成分，研究发现其可以通过阻碍金黄色葡萄球菌的生物膜合成，从而具有抗菌效果[28]。临床方面，逐渐加重的结核杆菌多重耐药也成为一个棘手的问题，近年来，研究发现猫爪草、苦参、夏枯草、狼毒四味清热解毒药提取物都具有抗结核杆菌作用，进一步进行机制研究，发现四味中药提取物可以增强细胞免疫，因此加强抗结核杆菌作用[29]。这不仅陆续发现一些药物的有效抗菌成分，而且进行人工合成、改造化学结构的努力，为临床提供新药。李成林等[30]根据大黄素和芦荟大黄素抗菌活性研究，提出其虽在体外有强大的抑菌作用，但欲发挥其体内的抗菌作用，尚需从药剂及化学结构等方面研究，设法提高血药浓度。

4 中医药是后抗生素时代的救命稻草？

从抗生素发明到现在不到一百年时间里，抗生素的发展历程似乎已经走到了绝路，细菌的多重耐药，抗生素更新换代跟不上细菌的“升级”，都将成为对人类致命的打击。中药单体良好的抗菌效果，似乎让人重新看到了希望。青蒿素是从中药青蒿提取的有效成分，用于治疗疟疾。自2000年以来，全球防治疟疾在青蒿素帮助下已挽救了约330万人的生命，疟疾感染人数和病死率均大幅下降。而最近研究发现，东南亚的疟原虫已普遍发展出对最有效的抗疟药物青蒿素的抗药性[31]。这也可能是中药单体将来应用于抗菌治疗可能面对的问题：单体作用环节单一，靶点效应明确，病菌产生耐药性是必然事件。而中医学者也不断提出质疑：中药单体能否代表中医？中药单体是在西医思维模式指导下的产物，与中医的君臣佐使的组方原则是相违背的，疗效肯定大打折扣。中药的疗效是其综合效应的结果，这是在中医学整体辨证原则指导下的用药效应的体现，也正是中医学特色与优势的重要体现。中医治疗采取的整体辨证方案呈个体化、多样化。由于它的辨证理论无时间限制，使其对人类未认知的疾病也能取得良好的疗效，如在非典中的应用[14]。如上文所示，中药复方并非单纯抗菌作用，更多的是整体调控作用，通过多靶点多通道加以实现的，其机制和抑制病菌毒性、减少上皮细胞损伤和改善免疫功能等方面密切相关[4-6]。

临床规范用药也是遏止抗生素耐药的主要手段，2012年颁布的《抗菌药物临床应用管理办法》规定，医生开处方使用抗生素时，必须根据实验室检查初步诊断为细菌性感染者才能应用抗菌药物。安徽省卫计委最近公布了53种不需要输液的疾病清单，其中包括普通感冒、病毒性咽喉炎、急性气管支气管炎(体温38℃以下)等，这是合理用药精细化管理的一种方式[32]。

在细菌耐药情况日益严重的今天，耐药细菌感染已经成为临床上一个颇为棘手的问题，细菌耐药形势日趋严重。人类已经陷入了一个怪圈：研制抗生素对付病菌—病菌产生抗药性—再研制新的抗生素—又产生抗药性，似乎永远没有终点，这样便不知不觉地钻进了死胡同。中医药是否打破这一恶性循环的最终方式目前仍没有答案，需要时间的验证，已知的是我们已经进入后抗生素时代，临床思路急需调整，以控制耐药菌带来的灾难。

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R743.34

A

1008-8849(2015)19-2157-03

2014-10-20