放疗新技术在胰腺癌治疗中的应用

王伟平，胡克，张福泉

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院放射治疗科，北京100730

放疗新技术在胰腺癌治疗中的应用

王伟平，胡克，张福泉

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院放射治疗科，北京100730

胰腺癌;影像引导的放射治疗;调强放疗;立体定向放疗;术中放疗

胰腺癌占全球新发恶性肿瘤的2.2%，发病率位居第13位，死亡率位居第8位。手术是胰腺癌唯一的根治性治疗手段。由于胰腺癌早期症状隐匿，在确诊时尚可手术的患者不足20%。对于可切除的胰腺癌，术后的辅助放化疗可以提高胰腺癌的总生存率。对局部晚期不可手术切除的患者，化疗是传统的治疗选择，放疗在其中的作用仍有争议。有研究认为，与单纯化疗相比，放疗的加入会增加毒性，但并不能给患者带来生存的获益［1］。

局部复发是胰腺癌治疗失败的主要原因之一，尸检结果显示，75%的患者有局部复发，而放疗的技术和质量已经被证实与患者治疗效果相关，如果没有很好的放疗质量保证体系，患者的局部复发率会提高且生存时间缩短。胰腺癌的高局部复发率决定了需要加强放疗在内的局部治疗，而放疗质量对放疗结果的影响则对放疗技术提出了新的要求。

胰腺癌对放疗的敏感性较差，需较高的放疗剂量才能控制。传统的胰腺癌放疗之所以并未取得很好的治疗效果且其应用仍有争议，主要是因为:(1)胰腺周围危及器官较多，如小肠、胃、肾脏、肝脏、脊髓等，这些器官的放疗耐受剂量相对较低，限制了放疗剂量;(2)由于摆位误差、呼吸运动所致器官移动、胃充盈等原因，会引起胰腺位置的变化，为了保证照射靶区不丢失，需由可见肿瘤外放较大的边界，这造成了照射体积的增加，限制了胰腺癌的放疗剂量。故传统的放疗剂量仅为45～55 Gy，达不到根治剂量，且放疗反应较多，难以取得满意的效果。

近年来随着放疗技术的不断进步，可实现更精确的靶区勾画、照射实施及给予更高的剂量。本文回顾了影像引导的放射治疗 (image-guided radiotherapy，IGRT)、调强放疗 (intensity-modulated radiotherapy，IMRT)、立体定向放疗 (stereotactic body radiotherapy，SBRT)及 术 中 放 疗 (intraoperative radiotherapy，IORT)等新技术在胰腺癌中应用的相关文献，总结探讨新技术在胰腺癌放疗中的应用，希望为临床提供指导。

影像引导的放射治疗在胰腺癌治疗中的应用

IGRT是一种精确放射治疗技术，是指放疗前和放疗中通过加速器机载影像设备实施照射位置验证或靶区追踪的技术，以使照射位置更加准确，精度更高。

胰腺肿瘤的位置随呼吸运动而移动，胰腺在头脚方向上的移动长达 (23.7±15.9)mm［2］。不同人的胰腺移动度不同，胰头、胰体、胰尾的活动度也不同，而肠系膜上动脉等血管的移动度小于5 mm，比胰腺的活动度小得多。此外，在胰腺癌摆位的过程中同样会存在误差，通过与锥形束CT(cone beam computed tomography，CBCT)进行比对发现，胰腺癌患者根据激光灯摆位的误差在左右方向为 (2.4± 3.2)mm，前后方向为 (2.0±1.8)mm，头脚方向为 (3.2±3.6)mm［3］。据此结果，临床靶区 (clinical target volume，CTV)到计划靶区 (planning target volume，PTV)的外放应为1 cm左右。

由于上述器官移动和摆位误差的原因，目前指南推荐从肉眼肿瘤靶区 (gross tumor volume，GTV)到PTV的距离一般为头脚方向2～3 cm，前后方向和左右方向1.5～2 cm［4］，相对较大。因靶区体积大，且受到周围危及器官的剂量限制，这决定了胰腺癌的放疗很难给予很高的剂量，而且将靶区与上述胰腺随呼吸运动的移动长度及摆位误差进行比较后不难发现，即使在外放如此大边界的情况下，仍然可能会存在靶区的漏照。

IGRT可以解决上述问题。一方面，可以通过IGRT来定量控制器官的移动，减小靶区外放，与依据指南各个方向上外放2 cm的边界相比，依据呼吸运动个体化地外放靶区可减小1/3的PTV体积，从而降低肾脏、小肠和肝脏的剂量。另一方面，可以通过机载的影像验证设备来纠正摆位误差，减小CTV至PTV的外放。

对胰腺癌器官移动控制的最常用方法是4DCT，其可以监测在呼吸周期中肿瘤移动的幅度和方向，其应用有以下几种模式。第一种模式是在4DCT的各个时相上均勾画肿瘤，将其融合在一起形成照射靶区(iradiation tumor volume，ITV)，并将ITV作为靶区进行计划设计，进行照射的实施。第二种模式是仅在某个或某几个时相上勾画靶区，在治疗时配合呼吸门控，在相应的时相实施照射，通过呼吸门控可以将ITV减小20%。第三种模式是通过其他易测量器官的运动来推测肿瘤的运动。曾有研究尝试将膈或腹壁的位置与肿瘤位置之间建立联系，但没有成功。另有尝试利用胰腺支架来估计肿瘤位置的变化，因为支架在影像上很容易看到，故可用于日常的影像验证。但胰腺支架可能比GTV的活动度更大，从而扩大照射范围。而其在SBRT中的应用发现，支架平均有1 mm的移动，且5.8%的患者发生了支架的脱出［5］，如果是在分次照射中应用，支架的移动和脱出可能更严重。

摆位误差可以通过机载的影像验证设备来校正，常用的技术包括电子射野影像系统 (electronic portal imaging device，EPID)、CBCT、轨道CT等。

调强放疗在胰腺癌治疗中的应用

IMRT是在三维适形放疗 (3-dimension conformal radiotherapy，3D-CRT)技术基础上发展而来的新治疗方法，通过改变射束的强度，使每一个射野内各点的输出剂量率能按要求的方式进行调整，从而实现更好的适形度。IMRT的特点是能够给予指定区域高剂量的照射，由于剂量跌落快，周围正常组织可以得到最大程度的保护。

剂量学研究表明，与3D-CRT相比，IMRT能降低肾脏、小肠、肝脏的剂量，并且能够在不超过正常组织限量的条件下将靶区剂量增加至64.8 Gy［6］。目前在临床应用的IMRT方式有固定野IMRT、容积调强放疗 (volumetric-modulated arc therapy，VMAT)、螺旋断层调强放疗 (tomotherapy，TOMO)等。而与固定野IMRT相比，VMAT、TOMO等可以进一步降低周围正常组织受量，并且VMAT可以大大缩短治疗时间，从而减小器官移动所带来的误差。

临床应用方面，在胰腺癌的治疗中3D-CRT和IMRT已经被证实可很好耐受。胡克等［7］对16例行3D-CRT和86例行IMRT的患者的研究结果显示，仅5例患者出现3级消化道毒性反应，无患者出现4级毒性反应。而与3D-CRT相比，IMRT可以降低急性和迟发毒性反应。以术后放疗为例，在Yovino等［8］的研究中，IMRT较3D-CRT明显降低3～4级恶心呕吐 (0比11%，P=0.024)和腹泻发生率 (3%比18%，P=0.017)。虽然IMRT可降低胰腺癌放疗的不良反应，但对肿瘤的控制率并没有降低。Yovino等［9］的另一项研究中，71例胰腺癌术后患者行以IMRT为基础的放化疗，中位生存时间25个月，局部失败率仅为19%。

立体定向放疗在胰腺癌治疗中的应用

SBRT是一种特殊的放疗形式，利用照射技术和影像引导技术的进步，精确地实施低分割、高剂量照射，在头部、胸部肿瘤中有着广泛的应用，在体部肿瘤如胰腺癌中也有应用。

SBRT在20世纪50年代开始出现，最初主要用于颅内肿瘤的放疗，从90年代开始应用于体部肿瘤，但其应用遇到很多困难，因为上腹部的器官会随着呼吸运动移动，且又难以像头颅那样固定，所以可通过前述IGRT技术来监测肿瘤的运动。SBRT可以通过伽马刀、IMRT、VMAT、TOMO等技术来实现，但无论使用何种技术，必须应用图像引导技术，通过监测呼吸运动带来的肿瘤移动来减小GTV的外放。

斯坦福大学的研究小组对SBRT治疗胰腺癌的模式进行了一系列研究，2004年报道使用赛博刀治疗15例胰腺癌患者，3例接受单次15 Gy照射，5例接受20 Gy照射，7例接受25 Gy照射，患者中位生存时间11个月，所有患者均未发生局部复发，但最终都出现远处转移，无3、4级放疗毒性反应发生，得出单次25 Gy照射是一个可接受剂量的结论［10］。鉴于前期研究较短的生存时间及很高的远处转移率，该中心尝试增加放疗剂量，并引入化疗，先行以IMRT为基础的同步放化疗，放疗剂量为45 Gy，范围为肿瘤及淋巴结引流区，然后行单次25 Gy的SBRT肿瘤加量，结果局部控制率为94%，但中位生存期仅为8.3个月，并且毒性较前明显增加，12.5%的患者出现3级以上的胃肠道毒性反应［11］。为控制早期微转移灶，接下来的研究中引入了吉西他滨化疗，共16例患者，局部控制率为81%，中位生存时间较前稍有提高，为11.4个月，1例患者出现3级的急性毒性反应，迟发毒性反应方面，有1例患者出现肠道穿孔 (4级)，1例出现肠道狭窄 (3级)［12］。由于前期研究的放疗毒性相对较高，斯坦福大学研究小组开始尝试分次SBRT，并比较了91例分次SBRT(剂量为25～45 Gy，中位剂量为35 Gy)和76例单次SBRT(剂量为25 Gy)患者的治疗效果与毒性，结果表明，两组12个月的总生存率分别为34.9%和30.8%，3级以上消化系统毒性的发生率分别为5.6%和12.3%，这一结果支持分次SBRT可以在不降低生存率的前提下降低消化系统毒性［13］。

由于胰腺癌容易发生血管侵犯，致使一些病灶局限且边缘清晰的患者无法获得R0切除，故尝试新辅助放疗，以提高手术R0切除率。SBRT在胰腺癌的新辅助放疗方面的应用也有相关研究，Chuong等［14］报道了73例胰腺癌患者行SBRT治疗，其中57例肿瘤边缘清晰且可行手术切除，这些患者均先行3个周期的新辅助化疗，然后行SBRT，与血管关系密切的肿瘤部分予35～50 Gy/5次，其余肿瘤部分予25～30 Gy/5次，4周后行影像学检查再分期，并评估患者是否需行探查术或肿瘤切除术，最终57例肿瘤边缘清晰的患者中有44例 (77%)行腹腔探查术，32例 (56%)患者行手术切除肿瘤，其中31例 (97%)获得了R0切除，随访发现，手术患者生存时间比未手术患者明显延长，分别为19.3个月和12.3个月 (P=0.03)，且仅有5%的患者发生3级以上的胃肠道毒性反应。

影响胰腺癌SBRT靶区剂量的主要器官是十二指肠和胃，而传统外照射的剂量限制经验可能不适用于SBRT。为评估 SBRT时十二指肠的毒性，Murphy等［15］分析了既往未曾行放疗的73例患者，均行单次25 Gy照射，1年后发生十二指肠毒性反应的风险为29%;如V15(接受15 Gy以上照射的体积，下同)＜ 9.1 cm3，V20＜3.3 cm3，最大剂量 (Dmax)＜23 Gy，十二指肠毒性反应发生率大大降低。

术中放疗在胰腺癌治疗中的应用

IORT是指在手术过程中进行放疗。胰腺癌外照射剂量受周围正常组织的限制，而IORT可以克服这个问题，在放疗过程中可部分或全部避开毗邻的剂量限制器官，从而提高瘤区剂量。IORT可用于胰腺癌肿瘤切除瘤床的放疗和不能手术切除的局部进展期胰腺癌的治疗，以下将从这两方面分别进行阐述。

关于可手术切除的胰腺癌患者行IORT是否可获益，一项意大利的研究纳入了90例可手术切除的胰腺癌患者，43例手术切除肿瘤后行IORT，IORT剂量为12.5～20 Gy，47例单纯手术，结果两组总生存率和无病生存率、手术相关死亡率差异均无统计学意义，但两组的局部复发率分别为 27%和 56%。Alfieri等［16］比较了26例胰腺癌手术切除肿瘤后行IORT并行外照射的患者和20例单纯手术患者，两者中位生存时间差异无统计学意义，但5年局部控制率分别为58%和30%(P＜0.01)，多因素分析发现IORT不是生存率和局部控制率的独立预后因素。另一项研究纳入127例胰腺癌根治性手术后行IORT的患者和76例单纯手术患者，两者手术相关死亡率及生存率差异亦无统计学意义，但亚组分析发现对于Ⅰ期、Ⅱ期患者，IORT能降低局部复发率，提高总生存率［17］。在日本的一项多中心研究中，共210例胰腺癌患者手术切除肿瘤后行IORT，其中147例 (70.0%)患者同时行外照射放疗，中位生存时间19.1个月，2年总生存率42.1%，2年局部控制率83.7%，均优于历史对照，值得注意的是，该研究中54.3%的患者接受化疗，化疗组和非化疗组的2年总生存率分别为48%和34%，差异有统计学意义［18］。另一项涉及欧洲5个中心的研究纳入270例胰腺癌术后IORT的患者，IORT平均剂量15 Gy，中位生存时间19个月，中位局部控制时间15个月［19］。值得注意的是，该研究中24%接受新辅助放疗的患者取得了30个月的中位生存时间，虽然可能有选择偏倚存在，但结果具有很重要的提示意义。

IORT在不能手术的局部进展期胰腺癌中的应用更为广泛。首先，IORT可用于胰腺的止痛治疗。75%～95%的患者通过IORT可以完全缓解疼痛，提高生存质量。获得疼痛缓解的时间多数报道为2～3周内。而关于IORT对不可切除的胰腺癌局部控制率及生存率的影响，也有相关研究。一项早期较大规模的研究中，IORT显著提高了患者局部控制率，但并不延长患者的生存时间［20］;而另一项多中心参与的 RTOG-8505研究中［21］，患者行20 Gy的IORT后行同步放化疗，放疗剂量45 Gy，化疗使用5-氟尿嘧啶，结果中位生存时间9个月，12%的患者出现术后并发症，但未报道局部控制率，这一研究证实了IORT的可行性，但并没有证明IORT比传统的治疗方案有优势。而此后的研究［22］获得的中位生存期比先前的研究要高(12～18个月)，局部控制率70% ～71%，14%的患者有3～4级急性毒性反应，19%的患者出现迟发毒性反应。但这些研究均未设置对照组，仅与文献数据相比较，结果缺乏一定说服力。

结论

本文总结了放疗新技术IGRT、IMRT、SBRT和IORT在胰腺癌治疗中的应用。胰腺的位置移动范围较大，通过IGRT可减小靶区外放，从而减小靶区体积，降低危及器官受量。与3D-CRT相比，IMRT可降低胰腺周围正常组织的受量，从而降低急性和慢性放疗并发症，同时不降低肿瘤控制率。胰腺癌的SBRT可大大提高局部控制率，并未延长患者的生存时间，SBRT可能会增加迟发的胃肠道毒性，通过分次治疗可降低放疗的毒性;新辅助的SBRT治疗可提高R0切除率，提高生存率;SBRT合理的剂量限制可降低胃和十二指肠的放疗毒性。胰腺癌术后行IORT是安全的，可以降低复发率，对生存率的影响并不确切;对局部晚期不可手术的胰腺癌，IORT可以缓解癌痛，提高局部控制率，部分研究显示可延长患者生存时间，但在绝大多数放疗中心，IORT不是治疗胰腺癌的常规方法。

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1674-9081(2015)04-0300-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.02.014

2014-05-25)

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