高迁移率族蛋白B1在心血管疾病中的研究进展

熊峰张福梅综述 余秀琼审校

(1.成都市心血管疾病研究所成都市第三人民医院心内科，四川成都 610031;2.西北民族大学实验中心，甘肃兰州 730030)

高迁移率族蛋白B1在心血管疾病中的研究进展

熊峰1张福梅2综述 余秀琼1审校

(1.成都市心血管疾病研究所成都市第三人民医院心内科，四川成都 610031;2.西北民族大学实验中心，甘肃兰州 730030)

高迁移率族蛋白(high mobility group protein，HMG)是一类低分子非组蛋白染色体核蛋白，因其在聚丙烯酰胺凝胶电泳中迁移速度快而得名，可分为HMGA、HMGB、HMGN三类亚家族，HMGB又可分为HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者氨基酸序列有80%的一致性［1］。其中HMGB1是含量最丰富的HMG蛋白，其广泛分布于淋巴组织、心、肝、脑、肾、肺、脾等组织中，除肝、脑组织存在于细胞质外，在大多数组织中存在于细胞核。近年研究显示HMGB1在多种疾病及组织器官损伤、修复过程中发挥重要作用。现对近年HMGB1在心血管疾病中的研究做一综述。

1 细胞核HMGB1的结构特征

人类HMGB1基因位于13q12染色体上，由215个氨基酸残基组成，相对分子质量为25 000，包括5个外显子和4个内含子，N端由185个氨基酸残基组成，包括3个独特的结构域，位于N末端的A-box，其进化高度保守，位于羧基末端的C-tail，参与调节HMGB1和DNA结合的亲和力，B-box位于二者之间。其中A-box与B-box都带有强烈的正电荷，构成可以与DNA结合的非特异性功能结构域。HMGB1释放出细胞外后，B-box具有致炎因子特性，而A-box能竞争性抑制B-box的致炎因子活性，C-tail由30个氨基酸残基组成，通过调节HMGB1与DNA的亲和力参与基因转录与染色体解旋。HMGB1与特定结构的DNA结合后，通过与多种转录因子、复制蛋白和甾体受体作用，广泛参与DNA的重组、修复、转录、细胞复制及分化成熟等生命活动。在细胞有丝分裂期和细胞间期，HMGB1与DNA结合松散，其核结合态与胞质溶解态可迅速转变，这一特性对其致炎作用有着重要意义。

2 HMGB1的细胞外作用

HMGB1作为一种促炎性细胞因子，参与许多炎症与免疫相关疾病的过程。目前一些研究表明，HMGB1能够选择性地与多种受体(如糖基化终末产物受体、Toll样受体)相结合，激活巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞、表皮细胞、树突细胞、自然杀伤细胞、T细胞和内皮细胞(如血管内皮细胞、气管上皮细胞和肠上皮细胞)，从而产生细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、巨噬细胞炎性蛋白-1α、巨噬细胞炎性蛋白-1β、IL-12、核因子κB受体活化因子配体、IL-11、IL-17、多种趋化因子、黏附分子、生长因子和其他炎性相关的蛋白［2］。高纯度HMGB1本身可减弱促炎活性，而与损伤相关分子模式或病原菌相关分子模式相结合却能协同增加其促炎活性［3］。HMGB1介导的细胞外迁移可能有助于固有免疫细胞和干细胞的募集，参与感染与损伤、伤口愈合与组织再生、动脉硬化与血管损伤后再狭窄、微血管黏附及肿瘤浸润和转移。在一些细胞，HMGB1不仅可刺激细胞外迁移，也可抑制细胞外迁移。如在肺动脉内皮细胞外源性HMGB1可选择性地抑制血管内皮生长因子介导的细胞迁移，而在人类脐静脉内皮细胞中却非如此［4］。动物研究发现抑制HMGB1的释放和/或活性可显著降低炎性反应、组织损伤和死亡。如在脓毒症小鼠感染模型中，条件性敲除巨噬细胞的HMGB1使得其自噬下降，因此，细胞内HMGB1通过调节巨噬细胞自噬有助于避免小鼠遭受内毒素血症和细菌感染［5］。

3 HMGB1与心血管疾病

3.1 HMGB1与缺血再灌注损伤

近年研究显示，HMGB1在肝脏、心脏、肾脏、脑组织等组织器官缺血损伤或缺血再灌注损伤的炎性反应过程中具有重要作用［6-9］。HMGB1在心脏缺血再灌注损伤中作为一种早期炎性介质，同其他经典早期炎性介质一样可引起炎性反应及器官损伤，并促进这些炎性因子释放。心脏缺血再灌注损伤后HMGB1表达增多，使用重组体HMGB1处理后损伤加重，而使用重组体HMGB1A盒处理后，梗死面积及组织损伤标志物水平都下降。Du等［10］研究显示运用HMGB1进行心肌缺血小鼠预处理或者预治疗可减轻缺血再灌注损伤。Pardo等［11］在动物及细胞中研究显示运用中和性抗体抑制HMGB1的活性可显著减少缺血再灌注后肝损伤。

3.2 HMGB1与急性冠状动脉综合征

血清HMGB1水平与急性冠状动脉综合征患者的超敏C反应蛋白、IL-6和TNF-α等炎症因子呈正相关。当急性冠状动脉综合征患者的冠状动脉内不稳定斑块出现破裂，继而血管痉挛，血小板黏附聚集，局部血栓形成，导致冠状动脉血流显著减少或完全中断而引起心肌缺血。受损或坏死心肌细胞及血管内皮细胞、泡沫细胞释放出大量的HMGB1，此时将激活炎症细胞和大量细胞因子加重心肌炎症的发生。相关研究显示HMGB1在心肌缺血时具有双重性，一方面，HMGB1作为一种强有力加重心肌梗死与缺血性损伤的促炎性细胞因子，在急性缺血阶段，HMGB1由坏死细胞和已激活的巨噬细胞释放，增加炎症和组织的损伤［12］。另一方面，在缺血的后期，HMGB1可促进心功能的改善，如刺激新生血管的形成，降低缺血心肌胶原沉积等。HMGB1能够增加心肌再生能力并且能通过它的新生血管、血管原性，以及干细胞的自我更新能力进行修复［13］。Hashimoto等［14］研究显示急性冠状动脉综合征患者的入院血清HMGB1水平高于对照组，认为患者体内高水平的HMGB1可能是不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗死发病24 h内心血管病死率潜在的独立预测因素。血清HMGB1水平升高与心肌梗死患者不利的临床结局相关。以上研究结果的不同，可能与实验不同的HMGB1剂量及研究对象所处疾病状态等有关，具体机制有待进一步探讨。

3.3 HMGB1与心肌肥厚

Funayama等［15］对人类活检样本进行免疫组化分析显示，相比正常心脏组织，心力衰竭组织中细胞核HMGB1表达降低，在乳鼠心脏细胞中内皮素-1和血管紧张素Ⅱ刺激可使细胞核内HMGB1水平降低，HMGB1乙酰化并迁移至细胞质，细胞核HMGB1过表达可降低内皮素-1诱导的心肌肥厚，HMGB1过表达的转基因小鼠和野生型小鼠行经胸主动脉缩窄术，HMGB1过表达的转基因小鼠术后心肌肥厚相比野生型小鼠有所减轻，且存活率高于野生型小鼠。而用非诺贝特激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α可抑制HMGB1迁移至细胞质，并阻止心肌肥厚进展［16］。此外，外源性 HMGB1刺激心脏组织再生。Takahashi等［17］通过对心脏左冠状动脉结扎大鼠模型研究发现，外源性HMGB1注射可调节梗死后心肌局部炎症，特别是通过减少树突细胞的聚积，这种炎症调节减轻纤维化和心肌细胞肥厚，改善心脏功能，充分显示HMGB1对慢性心力衰竭有治疗价值。这些研究表明细胞核HMGB1是一种负面的心肌细胞肥大调节剂，而细胞外HMGB1则促进心肌肥厚。

3.4 HMGB1与心力衰竭

近年研究发现在心力衰竭患者中，HMGB1和晚期糖基化终末产物受体水平会升高［18］。Wang等［19］对糖尿病并发心力衰竭患者研究发现，患或不患糖尿病的心力衰竭患者的HMGB1水平与左心室舒张末期容积(r=0.267)及收缩末期容积(r=0.321)、N末端心房利钠肽前体水平(r=0.497)呈正相关，多因素相关分析显示HMGB1、裂解型晚期糖基化终末产物受体、内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体与患或不患糖尿病的心力衰竭患者一致相关，心力衰竭患者血清HMGB1和裂解型晚期糖基化终末产物受体水平升高，而内源性分泌型晚期糖基化终末产物受体水平降低。Volz等［20］研究显示血清HMGB1是心脏移植患者心力衰竭和死亡一种独立的预测因素。因此，通过抑制细胞外HMGB1的活性或维持细胞核HMGB1的表达可能预防心力衰竭［15，21］。

3.5 HMGB1与腹主动脉瘤

腹主动脉瘤是一种常见的动脉扩张性疾病，其发生发展与血管壁炎性反应及组成成分的改变密切相关。HMGB1在腹主动脉瘤的发病机制中发挥重要的致病作用。HMGB1在腹主动脉瘤患者的动脉壁中表达增加，在腹主动脉瘤小鼠模型中给予中和抗HMGB1抗体可预防腹主动脉瘤的进展和炎症细胞渗透，HMGB1水平在人类腹主动脉瘤和小鼠试验性腹主动脉瘤的动脉瘤组织中表达升高，在小鼠腹主动脉瘤模型中阻滞HMGB1可减缓腹主动脉瘤的进展，降低巨噬细胞渗透和基质金属蛋白酶的活性［22］。但HMGB1在腹主动脉瘤发病中的具体信号通路以及与其他致病因素之间的关系尚待进一步研究。

3.6 HMGB1与颈动脉粥样硬化

HMGB1在正常人类血管壁的内皮细胞、平滑肌细胞核巨噬细胞中表达，在人类动脉粥样硬化管壁中过表达并从一些细胞类型中释放，包括血管平滑肌细胞、内皮细胞、巨噬细胞、泡沫细胞及活化的血小板等。Inoue等［23］研究发现HMGB1可通过晚期糖基化终末产物受体直接刺激C反应蛋白和基质金属蛋白酶而产生，可能导致人类动脉粥样硬化斑块的进展和易损。细胞外的HMGB1可刺激血管内皮细胞或平滑肌细胞表达和/或分泌黏附分子、细胞因子、趋化因子、纤溶酶原激活物、血管活性物质、脂质中介物和基质金属蛋白酶。Liu等［24］研究显示晚期糖基化终末产物受体是动脉粥样硬化转基因小鼠(载脂蛋白E缺陷的小鼠)动脉粥样硬化斑块形成中HMGB1活性的直接因素。HMGB1通过刺激巨噬细胞迁移、调节促炎介质并增强免疫细胞和平滑肌细胞的累积，发挥前致动脉粥样硬化效应从而促病变进展［25］。

综上所述，HMGB1作为一种促炎性细胞因子，参与许多心血管相关疾病的过程。其在心血管疾病发生发展中的作用已成为近年研究的热点，不仅为阐明心血管疾病的病理机制提供了新的理论支持，而且可能为未来心血管疾病的临床治疗提供新靶点。

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Progress on Cardiovascular Development of High Mobility Group Protein B1

XIONG Feng1，ZHANG Fumei2，YU Xiuqiong1
(1.Chengdu Cardiovascular Disease Research Institute，The Third People'Hospital of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China;2.Experimental Center，Northwest University for Nationalities，Lanzhou 730030，Gansu，China)

高迁移率族蛋白B1是一种低分子细胞核非组蛋白，广泛存在于人体各类组织中，参与多种炎症疾病及组织器官损伤及修复过程。近年来较多研究显示高迁移率族蛋白B1参与心血管疾病的发生发展。现对高迁移率族蛋白B1在心血管疾病中的研究进行综述。

高迁移率族蛋白B1;炎性因子;心血管疾病

Highmobility group protein B1 is a low molecular non-histone nuclear protein，widely exists in kinds of organizations in human body，to participate in a variety of inflammatory diseases，tissue injury and repair process.Many studies have shown thathighmobility group protein B1 is involved in the occurrence and development of cardiovascular disease in recent years.This paper summarized recent researches about high mobility group protein B1 in cardiovascular disease.

high mobility group protein B1;inflammatory factor;cardiovascular disease

1004-3934(2015)01-0101-04

Q513+.1;R54

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.027

2014-12-16

熊峰(1976—)，在读博士，主要从事高血压及冠心病研究。Email:xiong.feng05@163.com