肢体缺血预(后)处理预防对比剂肾病的研究进展

徐志清 张代富 黄瑛 综述

(上海市浦东新区人民医院心内科，上海 201200)

肢体缺血预(后)处理预防对比剂肾病的研究进展

徐志清 张代富 黄瑛 综述

(上海市浦东新区人民医院心内科，上海 201200)

随着影像学和心血管介入治疗的发展，对比剂肾病(contrast-induced nephropathy，CIN)已成为心血管造影及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的常见并发症，是院内急性肾衰竭的第三大病因［1］。目前普遍认为肾缺血是CIN的主要发病机制，其次是造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性。目前除水化是一种公认的预防CIN的有效措施外，其他的预防措施，包括N乙酰半胱氨酸、维生素C、低渗或等渗造影剂的使用等，仍存在争议。因此，如何进一步防治CIN是当前尚待迫切解决的重要课题。预处理是机体器官应对病理损伤产生的固有的防御机制的激活。肢体缺血预(后)处理是一种对抗缺血/再灌注损伤最为有效的内源性保护机制之一，现将近年来肢体缺血预(后)处理在预防CIN的应用及研究进展做一综述。

1 CIN

1.1 CIN的定义和诊断标准

对比剂急性肾损伤是指使用含碘对比剂(contrast medium，CM)后2～3 d内出现的无其他原因可解释的急性肾功能减退，后又将其命名为CIN。比较多的CIN定义是指注射对比剂后48～72 h血清肌酐(SCr)的绝对值上升44.2 mmol/L(排除其他导致肾功能恶化的原因)［2］。

1.2 CIN的发病机制

CIN的发病是多机制的，主要有两个学说:一是以肾脏内局灶性缺血为主的血流动力学改变;另一个是造影剂本身对细胞的毒性。造影剂进入血管内，对肾血流量产生双向改变，先出现短暂肾内血管扩张而导致肾小球滤过率(GFR)增加，继而出现持久的肾内血管收缩，最终导致GFR下降。早期血管扩张可能与肾皮质从肾髓质盗血有关，许多研究都观察到肾皮质血流增加伴肾髓质血流减少，一旦原有肾衰竭患者发生肾髓质缺血，可造成肾髓质不可逆损害。多个研究证实造影剂造成肾髓质缺血的机制可能与肾内血管活性介质改变，包括腺苷、血管加压素、血管紧张素Ⅱ、多巴胺和内皮素活性增加与肾内扩血管物质如一氧化氮(NO)和前列腺素活性下降有关。另一方面对比剂导致肾小管损伤，Jensen等［3］研究表明，对比剂导致反映肾小管损伤的标记物(如尿液中N-乙酰-β-D-氨基酸葡萄糖苷酶)显著增多，进一步证实对比剂对肾小管上皮细胞的毒性作用。

1.3 CIN的危险因素

1.3.1 对比剂的剂量、使用频率及类型

一般来说，对于根据SCr估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)＜60 mL/ (min·1.73 m2)的患者，CM用量＜100 mL较为安全。至于对比剂安全使用的频率，由于肾功能正常者，CM的清除时间为24 h，而对慢性肾脏疾病伴肾功能明显减退者，CM在体内停留时间可能长达1周，因此，多数学者建议任何情况下，两次使用CM的间隔时间不应少于72 h。而对已有肾功能损伤的患者，两次使用CM的间隔时间可能需要1～2周。在诱发CIN的因素中，体现不同类型对比剂的主要参数有:渗透压、黏滞度及分子毒性。Barrett和Carlisle既往通过对比剂试验的荟萃分析表明:渗透压越高、黏滞度越大的对比剂，CIN发生率也越高。然而，等渗对比剂的渗透压虽比低渗对比剂更低，但等渗对比剂能使流经肾脏的血流量明显减少，且在流经肾髓质的高渗环境时会有更多的水分被肾小管重吸收，使CM变得更黏稠，在肾小管内流动更缓慢，延长了CM与肾小管细胞接触的时间，增强了CM的毒性作用［4］。但近年公布的CARE研究［5］亦显示等渗对比剂与低渗对比剂在引起CIN方面并无显著差异。

1.3.2 肾功能不全

多项研究表明基线SCr异常、GFR降低或者慢性肾功能不全是对比剂应用后急性肾损伤的独立危险因素。当前普遍认为依据 SCr的 eGFR ＜60 mL/(min·1.73 m2)是个截点，成为容易引起CIN的高危人群。一些大样本研究显示，当 eGFR＜30 mL/(min·1.73 m2)时有30% ～40%的成年人诱发CIN，其中2%～8%需血液透析治疗;但当eGFR水平处于50～59 mL/(min·1.73 m2)时，在较年轻的人群中却未得到与其相同的结果，故一些学者建议将上述截点下调为eGFR＜30 mL/(min·1.73 m2)，是否合理尚需进一步验证［6］。

1.3.3 糖尿病

Lautin等报道在既无糖尿病也无肾功能不全的患者中，CIN的发病率是2%，在患有糖尿病的患者中，CIN的发病率是16%。Mehran等［2］报道1 500例糖尿病行PCI的患者，发现造影剂用量＞100 mL的患者中CIN的发病率达47.6%。研究者因此认为糖尿病是CIN的独立危险因素。

1.3.4 其他CIN的传统危险因素

除慢性肾脏疾病或糖尿病外还包括:高龄、使用对比剂的同时应用肾毒性药物、血容量不足、充血性心力衰竭等。其他有争议的危险因素主要包括应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂类药物、多发性骨髓瘤、女性、肝硬化和肾脏移植等。近年认为代谢综合征、糖尿病前期、高尿酸血症等也可能是CIN潜在的危险因素。

1.4 预防和治疗

在进行造影剂相关检查或治疗前，要了解患者的病史、SCr基础值，注意纠正体液及电解质的失衡。慢性心功能不全患者要减少过量的利尿剂使用、纠正血容量、预防肺水肿;对伴肾衰竭或糖尿病肾病的高危患者，应仔细评估CIN的发病风险，选择非高渗型造影剂，造影剂相关检查或治疗前6～12 h行水化，PCI术中应严格控制造影剂量，术后应密切监控患者临床表现和SCr改变。一旦发生CIN，须连续监测肾功能、电解质至少3 d以上，防止高钾血症，记录出入水量。水化能降低造影剂浓度，补充血容量，下调肾球管反馈，预防肾内血管收缩，避免肾小管阻塞。Trivedi等研究提示口服补液水化预防CIN发生效果不如静脉补液(CIN发病率34.6%和3.7%)。Mteller等［7］应用口服加静脉补液使425例PCI患者未发生CIN。近来CIN的研究热点集中于药物干预。N-乙酰半胱氨酸、内皮素受体拮抗剂、钙通道阻滞剂、心钠素、多巴胺、ACEI、L-精氨酸、非诺多泮都无肯定的证据。有研究发现前列腺素E1和腺苷阻滞剂(茶碱类)能降低CIN的发病率。熊宁等［8］研究表明，前列地尔注射液对CIN具有预防作用，能有效降低行冠状动脉造影患者发生CIN的风险。

2 肢体缺血处理

2.1 肢体缺血处理的发展

预处理是机体器官应对病理损伤产生的固有的防御机制的激活。Murry等［9］在研究中第一次报道，给予犬类心脏4个短暂的5 min缺血循环预处理，在此之后，冠状动脉夹闭40 min，血流再灌注72 h，研究结果显示，心肌梗死面积显著减少，即在一次致死性的持续心肌损伤前，引发心肌非致死性的短暂缺血和再灌注，可使心肌耐受急性缺血/再灌注引起的损伤，从而减轻伤害，这种现象称之为缺血预处理(ischemic preconditioning)，亦称为心肌缺血预处理。Darling等［10］经回顾性研究发现，多次经皮冠状动脉内球囊成形术患者较少次经皮冠状动脉内球囊成形术患者再次心肌梗死的肌酸激酶值明显减低。如果把多次冠状动脉内球囊成形术看成是缺血预处理的话，说明缺血预处理对心肌有保护作用。由于临床患者中发生缺血事件很难预测，而预处理要在缺血前实施，其使用受到一定限制。Zhao等［11］于2003年正式提出了缺血后处理的概念，采用阻断犬冠状动脉左前降支60 min，恢复灌注3 h的动物模型，在再灌注前实施30 s预再灌、30 s停灌共3个循环的缺血后处理，发现缺血后处理组和缺血预处理组心肌梗死范围均比对照组减少约50%，局部炎性反应和氧化反应减弱，内皮细胞功能障碍减轻，表明缺血后处理具有与缺血预处理相似的心肌保护作用。Halkos等［12］在随后的研究中发现，缺血后处理的心肌保护作用甚至比预处理更强，更具有临床可操作性，也具有更广泛的临床应用价值。目前，后处理的实施已经运用于心肌缺血/再灌注模型中的细胞实验及动物体内实验［13-14］。研究者在兔脑缺血/再灌注损伤模型中使用后处理，发现其对脑组织起到神经保护作用，证实了后处理在对大脑等重要脏器的缺血/再灌注损伤具有保护作用［15］。但心肌缺血预(后)处理及脑缺血预(后)处理主要的缺点在于对心脏及脑靶器官有直接刺激及机械性的损伤，引起不可预测的损害。研究又发现其他器官包括小肠等缺血预处理对心肌缺血/再灌注有同样的保护作用，这种现象称为远隔器官的内脏缺血预处理。针对四肢大血管床的缺血处理使其他脏器获得保护的作用，这种方法称为肢体远端缺血预处理(limb ischemic preconditioning)。2007年 Hausenloy等［16］研究了右上肢缺血预处理对冠状动脉搭桥手术的影响，发现与对照组患者比较，该干预措施可有效保护术后心肌。该结果发表在《Lancet》杂志上，引起极大关注。进一步大量研究表明缺血预适应是机体各个器官共同存在的一类保护机制，而缺血后处理及肢体缺血预(后)处理均属于此类保护范畴，而肢体缺血预(后)处理对靶器官保护的应用前景最被看好。

2.2 肢体缺血处理的分类

2.2.1 肢体缺血预处理

缺血预处理即是人体的一种自我保护现象，通过对某一器官反复短暂缺血可以延缓或减轻组织后续缺血/再灌注损伤。后续的研究发现缺血预处理具有普遍现象，目前发现多处组织器官短暂缺血可增强其自身及其他器官对缺血的耐受程度，例如肾脏、小肠和肢体的短暂性缺血对其他的自体组织器官，如心肌、脊髓、肝等也有保护作用，缺血预处理及其保护效应可发生在同一器官的不同部位之间，也可发生在不同器官之间，这种现象被称为远端缺血预处理(remote ischemic preconditioning)，结扎四肢导致肢体远端缺血/再灌注的肢体的缺血预处理显然较内脏的缺血预处理更加简便、易实施，其最重要的优点是无创。

2.2.2 肢体缺血后处理

近来，有学者提出缺血后处理(ischemic postconditioning)的概念，它具有同缺血预处理相似的器官保护效应，由于缺血后处理可在心肌缺血发生后应用，比预处理更具有临床可操作性，也具有更广泛的临床应用价值。与缺血预处理比较，缺血后处理最大的优点在于保护性的多次短暂复灌/缺血是施加于缺血发生之后，在治疗中实施简单，可操作性大，故在理论上具有更大的临床应用前景。肢体缺血后处理与内脏器官缺血后处理一样都在再灌注早期发挥器官保护作用［17］。杜郭佳等［18］通过建立缺血性脑损伤大鼠模型，运用早期的肢体缺血后处理操作证实了在原有脑缺血基础上，远端肢体缺血后处理促进内源性神经干细胞的激活增殖，改善大鼠行为学表现，对缺血/再灌注脑损伤有保护作用。

3 缺血处理对肾脏的保护研究

3.1 缺血预处理实验证据

1912年Suzuki发现如果动物先被暴露低于致死剂量的铀中就能使肾脏有对后续铀性肾毒病产生抵抗。2000年Ogawa等［19］通过检测GFR、钠锂排泄分数、尿激酶的血清学指标，发现缺血预处理可减轻鼠的肾脏的缺血/再灌注损伤。经过缺血预处理鼠的肾脏在后继40 min缺血时，排泄率显著好于对照组，且这种保护效应可持续1周。2003年Park等［20］的研究证实:缺血预处理对鼠的肾脏的保护效应可持续12周。但上述保护效应很难在猪和狗等模型上重复，提示缺血预处理对肾脏的效应可能存在种属差异性。体外培养研究人肾近曲小管上皮细胞发现，缺血预处理对后续缺氧刺激时上皮细胞功能有适应性改善［21］。但迄今尚未见临床人体肾手术进行缺血预处理的正式报道。一方面反映了外科医生们对动物模型研究结论的谨慎态度;另一方面一旦缺血预处理导致肾衰竭，而肾衰竭往往与高病死率高度相关。因而有关预处理对肾移植手术的影响报道也不多。

3.2 肢体缺血处理实验证据

目前对肢体缺血处理对肾脏保护的研究报道比较少，关于人体肢体缺血处理对肾脏的保护研究尚处于起步状态。

3.2.1 肢体缺血处理的动物实验证据

Wever等［22］对大鼠肾脏25 min缺血损伤前进行单边或双边肢体缺血12min接着12min再灌注，或共3次的每次4 min缺血接着4 min再灌注的预处理作用，在灌注24 min后双边肢体缺血预处理和单边肢体缺血预处理两组的肾功能提高了30%～60%。肾小管损伤在肢体缺血预处理组明显减小。

3.2.2 肢体缺血处理的人体实验证据

在一个纳入924例复合心脏或血管手术的随机对照研究中发现接受肢体远端缺血预处理组急性肾功能损害的发生率明显比对照组低。说明肢体缺血预处理对手术损伤所致急性肾损害有保护作用［23］。那么对于造影剂导致的急性肾损害也是否具有同样保护作用?Er等［24］在2012年《Circulation》杂志首次报道了远距离缺血预处理对肾功能不全患者有预防CIN的作用，纳入基础SCr＞123.8 mmol/L(1.4 mg/dL)或者评估肾功能异常［eGFR＜60 mL/(min·1.73 m2)］的患者100例，分为肢体远端预处理组50例，对照组50例，主要终点是CIN的发生［使用造影剂后48 h SCr较基础值上升≥25%或≥44.2 mmol/L(0.5 mg/dL)］。对照组中40%的患者(20例)出现了急性肾损伤，而远端缺血预处理组只有12%的患者(6例)出现了急性肾损伤。复合心血管事件终点(使用造影剂6周内死亡、再入院和行血液透析)在对照组发生得更多。对照组和预处理组在造影后24 h和48 h尿中性粒细胞相关脂质运载蛋白(NGAL)均增高，但在对照组中NGAL升高更多。同时对照组血清胱抑素C在造影后的24 h和48 h也升高更多。而血清胱抑素C和尿NGAL水平与肾功能损伤程度呈正相关。结论:肢体远端缺血预处理能预防CIN。随后2013年Igarashi等［25］也在《Circulation》杂志报道了肢体远距离缺血预处理能降低中度肾功能不全患者CIN的发生，其作用部分可能与减轻氧化应激及血浆非对称性二甲基精氨酸水平有关。该研究纳入中度肾功能异常［eGFR:30～ 60 mL/(min·1.73 m2)］的患者60例，分为肢体远端预处理组30例，对照组30例，主要终点是CIN的发生(使用造影剂24 h后尿肝型脂肪酸结合蛋白＞17.4 μg/g Cr，或较基础值上升≥25%)。对照组中26.9%的患者(8例)出现了急性肾损伤，而远端缺血预处理组只有7.7%的患者(2例)出现了急性肾损伤。这两个研究相对简单又能有效预防CIN。然而，一些专家指出，在认定这种途径有效之前，必须找到确定性的证据。

4 缺血处理的相关作用机制

缺血处理分为缺血预处理和缺血后处理。缺血后处理与缺血预处理对器官的保护作用存在着很多相似之处，如都能减少心肌梗死面积，抑制氧化应激反应，保护内皮功能，阻止中性粒细胞的聚集和黏附，抑制细胞凋亡等。但二者也有重要的差异，最直接的区别在于二者实施时间的不同，缺血预处理在缺血前实施，系通过启动组织细胞内源性保护机制而使其耐受随后长时间的缺血损伤，而缺血后处理在再灌注时实施，旨在挽救已缺血组织，最大程度地减轻再灌注损伤。

4.1 全血灌注理论

1999年Dickson等［26］用兔子模型研究认为，这种远端缺血预处理对心脏的保护通过全血灌注引起，推测是由于处理部位微循环受刺激后产生的某些介质经血液循环灌注到靶器官发挥有益作用。由于血液中的理化因子种类繁杂，全血灌注的说法过于笼统。

4.2 应激反应

对靶器官进行多次缺血预处理有可能是一种应激机制的激活。短时间缺血/再灌注激活了器官的自我保护潜能，启动了系列反应过程，包括整体水平、器官水平、分子水平。

4.3 W arm-up现象

对冠心病患者进行体质检测过程中发现:一半以上被检测患者的身体质量指数在第二次检测时都显著提高［27］。但迄今有关研究很少，机制仍然不明。研究证实，稳定型心绞痛患者3次应激检测时均观察到第一次检测相当于给患者warm-up刺激，是对缺血的一种适应性反应;第二次检测后2 h warm-up的出现是外周机制激发的一种训练效应，近似于缺血预处理的延迟效应。即经过这种预处理，患者的心脏功能得到一定程度改善。

4.4 分子生物学机制

近年来缺血预处理对组织器官缺血/再灌注损伤保护作用的机制研究主要集中在启动因子和细胞通路上［28-29］。相关的启动因子包括腺苷、阿片肽、缓激肽、内源性NO、乙酰胆碱、组织因子、炎症因子、氧自由基等。相关的信号通路包括磷脂酰肌醇3通路、细胞外信号调节激酶通路、蛋白激酶G通路、蛋白激酶C通路等。反复短暂的缺血等因素可引起腺苷、激肽、NO、前列腺素等内源性保护物质的释放，经过血液循环到达靶器官，激活细胞内蛋白激酶C，进而引起蛋白、酶、细胞因子等保护物质的表达与激活，产生保护作用［30］。缺血处理的器官保护机制还涉及:抑制中性粒细胞活化［31］;减少氧化剂介导的细胞损伤(氧自由基)［31-32］;抑制细胞内及线粒体内钙超载［33］;激活再灌注损伤补救激酶途径，其上游可能是激活了G蛋白偶联受体如腺苷受体，尤其是A2和A3受体［33］，其下游可能激活了鸟苷酸环化酶［33］、一氧化氮合酶［34］、蛋白激酶C［35］，最终作用于线粒体和钾离子通道，减少线粒体通透性转换孔开放和增加钾离子通道开放［36］，保护细胞抵抗细胞内和线粒体内钙超载、氧化应激反应和ATP耗竭。

5 总结

在充分的动物试验证据支持后展开的临床实践均表明肢体缺血处理是一种简便、行之有效的器官保护方法。它的优势在于可采用非创伤性方法达到远距离靶器官保护的目的，随着近几年研究的逐步深入，更加证实肢体远端缺血处理对缺血/再灌注损伤有保护作用，且揭示肢体缺血预(后)处理的器官保护作用具有普遍现象，不仅对心脏，对其他脏器都有保护作用，因此有理由相信它对肾缺血/再灌注损伤有保护作用，能预防对比剂导致的肾缺血损伤。

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Development of Limb Ischem ic Pre(post)conditioning on Preventing Contrast-induced Nephropathy

XU Zhiqing，ZHANG Daifu，HUANG Ying
(Department of Cardiology，Shanghai Pudong New Area People's Hospital，Shanghai201200，China)

随着影像学和心血管介入治疗的发展，对比剂肾病发病率逐年提高，但目前除水化是一种公认的预防对比剂肾病的有效措施外，尚无其他明确有效的预防措施，因此有必要进一步探索新的方法。早期研究发现机体存在固有的自我保护机制。缺血预处理是对某一器官反复短暂缺血可延缓或减轻组织后续缺血/再灌注损伤，针对四肢大血管床的缺血预(后)处理使其他脏器获得保护的作用，这种方法称为肢体缺血预(后)处理。后续的研究发现缺血预(后)处理具有普遍现象，不仅对心脏，对其他脏器都有保护作用，因此有理由相信它对肾缺血/再灌注损伤有保护作用，能预防对比剂肾病。

肢体缺血预处理;肢体缺血后处理;对比剂肾病

With the progress of radiography and increasing use of cardiovascular interventional therapy，the prevalence of contrast-induced nephropathy has risen year on year.At present，hydration is the only recognized method to prevent contrast-induced nephropathy，so it is necessary to find moremethods.Early research has found that the body has an inherent self-protectionmechanism.Ischemic preconditioning is an organ of repeated brief ischemia which can delay or reduce subsequent ischemia-reperfusion injury.Ischemia pre(post)conditioning of the vascular bed of limbs protects other organs.Thismethod is called limb pre(post)conditioning.Subsequent studies have found that pre(post)conditioning is a common phenomenon，notonly for the heart，butalso for other organs.Therefore，there is reason to believe that it also has a protective effect on renal ischemia-reperfusion injury.

limb ischemic preconditioning;limb ischemic postconditioning;contrast-induced nephropathy

1004-3934(2015)01-0096-06

R454.9

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.026

2014-09-18

2014-10-17

上海市浦东新区卫生局卫生(计生)科技项目(PW2013A-11)

徐志清(1970—)，副主任医师，本科，主要从事心内科疾病的防治及冠状动脉介入治疗的研究。Email:xvzhiqing@163.com

张代富(1951—)，主任医师，硕士，主要从事心脏介入治疗的研究。Email:zdf@medmail.com.cn