血糖波动异常致心血管不良预后的研究进展

谢亮 刘挺松 综述 宫剑滨 审校

(南京大学医学院附属金陵医院南京军区南京总医院心脏内科，江苏南京 210002)

血糖波动异常致心血管不良预后的研究进展

谢亮 刘挺松 综述 宫剑滨 审校

(南京大学医学院附属金陵医院南京军区南京总医院心脏内科，江苏南京 210002)

糖尿病患病率在全球范围内迅猛增长，已成为严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病之一。糖尿病心血管并发症是糖尿病致死、致残的首要原因。传统观点认为，高血糖介导了氧化应激并且通过活性氧自由基的过度表达干扰了正常的内皮功能，这些都通过各种分子机制导致了糖尿病并发症的发生和发展［1］。然而，大型临床流行病学研究表明，高血糖无法完全解释糖尿病时进展异常迅速的动脉粥样硬化进程。近年来，血糖波动异常逐渐受到人们的重视。新近研究表明波动性高血糖被认为是引起心血管并发症的另一个独立危险因素［2］。临床和实验研究结果均表明，“波动性高血糖”危害甚至比“稳定性高血糖”更大［3］。血糖波动性越大，发生各种心血管并发症的危险性越高。现对血糖波动致心血管不良预后及其可能机制做一综述。

1 血糖波动的定义

血糖波动也称血糖变异性，指包含高血糖和低血糖发作的日间血糖波动的不稳定状态，是在神经内分泌调节下的一种生理反应，餐后血糖的骤升也会造成血糖波动。正常人血糖浓度为3.9～6.1 mmol/L，一般日内波动幅度在2～3 mmol/L，频率为5次/d，日间波动幅度为0.8 mmol/L。众多研究表明，糖尿病各种微血管和大血管并发症的发生都是由高血糖和血糖代谢障碍(高峰和低谷)引起的［4］。

2 血糖波动的评估

在临床实践和科学研究中有许多方法来量化血糖波动，但是到目前为止，还没有一种绝对的“金标准”。现在普遍认为，目前过多的变异性指标可能会使得这个重要问题更加混乱。

血糖的标准差(SD)和变异系数(CV)，SD指平均血糖浓度的变化率或离散度，利用每日7次血糖计算SD，是一种简单而使用广泛的指标。CV为血糖SD比平均血糖所得百分数，一定程度上弥补了血糖SD和平均血糖之间的缺陷。日间血糖变化率可以用空腹血糖浓度的SD来计算并可以作为观察长期血糖变化的措施，但是这样会漏掉很多其他一天内测量的血糖值。因此，它们只能评估总体偏离平均血糖值的程度，对于主要和细小的波动则无法区分。

M值(M-value)，1964年Schlichtkrull等定义了的一种评估方法，即M值，这种方法通过每24 h 6次自我血糖监测来量化血糖的控制。理想的葡萄糖水平最初提出是6.6 mmol/L，而在最后的公式中是由研究者自己决定，这使得对于使用不同理想葡萄糖值的研究之间比较起来很困难。

平均血糖波动幅度是目前最常用的一个指标，指过去24 h内血糖SD的平均偏移。去除所有幅度未超过一定阈值(一般为1 SD)的血糖波动后，根据第一个有波动的方向计算血糖波动的幅度而得到的平均值，与2型糖尿病中的氧化应激有较好的相关性。Standl等［5］最近已经强调了这个指标的一些不足之处，包括只能评估部分的波动，以及对平均值的相对性。

日间血糖平均绝对差，由Molnar等［6］提出了这项指标，以连续2日内相对应测定值间相减所得差的绝对值再计算平均值。忽略小于1 SD的波动，用来评估日间血糖的波动程度，体现每日之间血糖的重复性。

连续整体净血糖作用，由McDonnell等［7］提出，是精确了解一天内血糖变异性的指标。这个指标计算的是现在的观测值和过去n个小时内的观测值的差别，计算过程较复杂。其值越高，血糖的波动越大。

3 血糖波动与心血管临床不良预后

临床研究中，血糖波动与心血管疾病有较大的相关性。多年以前，已经发现患有糖尿病的老年人的总体死亡率和心血管病死率主要和空腹血糖水平的稳定性有关，与其绝对值无关。

在1型和2型糖尿病中，前瞻性临床研究已经显示血糖平均值［以糖化血红蛋白(HbA1c)的平均值来衡量］和糖尿病并发症之间有强烈的相关性［8］。但是，近年来，人们认为血糖不稳定性对于心血管的影响可能比HbA1c更大［9］。目前大量的临床证据支持血糖变异性对于心血管疾病的不良作用。

Kilpatrick等分析了糖尿病控制和并发症试验数据后认为，餐前、餐后、平均血糖和心血管疾病风险有显著的相关性，然而HbA1c和血糖变异没有关系［10］。维罗纳糖尿病研究表明，老年2型糖尿病患者中，空腹血糖变异系数(CV-FPG)是全因死亡率一个独立的预测指标，CV-FPG升高则病死率增加［11］。在其扩展研究中，对于56～74岁的2型糖尿病患者，CV-FPG是心血管疾病和恶性肿瘤相关病死率的一个独立的预测指标［12］。有研究比较两种降低餐后血糖药物对2型糖尿病患者颈动脉内膜厚度的干预效应，发现两组HbA1c水平下降幅度类似，餐后血糖下降幅度不同。颈动脉内膜厚度的下降与餐后血糖下降有关，而与空腹血糖无关。

血糖波动和动脉粥样硬化有密切关系。多变量分析显示，血糖峰值是颈动脉内膜中层厚度一个显著独立的决定因素［13］。Casella等［14］研究认为颈总动脉、颈动脉内膜中层增厚和心脑血管动脉粥样硬化紧密相关。越来越多的证据表明，餐后血糖状态是动脉粥样硬化发展的一个影响因素，而在糖尿病中，餐后时期的特点就是血糖浓度会发生快速和大幅的升高，餐后的血糖高峰可能和心血管并发症的发病有关。流行病学和初步的干预型研究已经表明餐后高血糖是心血管疾病的一个直接和独立的危险因素。

4 血糖波动致心血管不良预后的可能机制

4.1 氧化应激

氧化应激指的是线粒体呼吸链中的活性氧簇(ROS)的生成和消除失衡，被认为是血糖波动导致心血管不良预后的核心机制。线粒体电子传递链产生的过氧化物过剩，使得多元醇的活性级联的有害作用增强、高级糖基化终末产物形成增加、蛋白激酶C和核因子-κB通路活化、己糖胺途径通量上调。通过这些途径，ROS生成量增加会导致作为缺血反应的缺陷血管生成，并激活一系列促炎症途径和导致持续而长久的表观遗传变化，这些变化会驱动血糖正常后的促炎基因的持续表达(即“高血糖记忆”)［15］。Quagliaro等［16］和Piconi等［17］证明了波动性高血糖相比稳定性高血糖更加促进了人类脐静脉内皮细胞ROS的过度表达，蛋白激酶C活性也显著增加，从而导致细胞的凋亡。Monnier等［18］研究发现在2型糖尿病患者中，急性血糖波动与氧化应激的触发有很强的相关性，尿中8-异-前列腺F2(氧化应激标记物)的水平和慢性高血糖症的标志物之间没有关系。

在正常受试者和2型糖尿病受试者身上，使用抗氧化剂可以预防由血糖波动导致的内皮细胞功能紊乱。胰岛素由于它的抗氧化作用，也会影响氧化应激的产生，这些都表明了血糖变异性与氧化应激有关。

4.2 内皮受损

Ceriello等［19］的实验研究中，在波动血糖中氧化应激水平更高，观察到的内皮功能受损高于稳定持续的高血糖。Quagliaro等［16］指出，在内皮细胞上血糖波动的增强，可以激活蛋白激酶C依赖的NAD(P)H氧化酶，形成作为氧化应激标志的硝基酪氨酸和羟基脱氧鸟苷从而导致细胞的凋亡。这表明血糖波动与糖尿病血管损伤有关。

动物实验研究中，血糖波动组的大鼠虽然总体血糖浓度低，但是可能激活了多聚(ADP-核糖)聚合酶通路使得内皮细胞功能损伤更大［20］。在小鼠模型中，激光多普勒灌注成像和组织学分析揭示了缺血诱发的血管生成在血糖波动时相比稳定的高血糖状态明显受损更大。此外，免疫染色和免疫印迹分析显示，发生在血糖波动组中受损的血管生成反应与血管内皮生长因子生成量降低，内皮一氧化氮合酶降低以及Akt(也称为蛋白激酶B)磷酸化有关。

在体外培养的血管平滑肌细胞中，持续高血糖增强了基质金属蛋白酶-2活动，细胞增殖和骨桥蛋白的表达。这些影响在间歇性暴露于高血糖后增强，这表明短暂血糖波动对糖尿病动脉粥样硬化的发展有重要的作用［21］。

4.3 炎症过程激活

国外学者将单核细胞分别在5 mmol/L、15 mmol/L和波动血糖中培养。通过测量白介素-6、肿瘤坏死因子-α浓度以及CD11b的表观表达，发现血糖波动组中单核细胞激活最明显。而Liu等［22］的实验研究发现，在培养人冠状动脉内皮细胞中，周期波动性高血糖较恒定性高血糖诱发更加强烈的炎症反应，而冠状动脉内皮是糖尿病致冠状动脉粥样硬化的直接靶组织。总之，反复的血糖波动比高却稳定的血糖产生更高水平的循环炎性细胞因子，从而进一步介导了血糖波动对于动脉粥样硬化的发生及发展。

4.4 凝血机制活化

急性血糖变化会伴随凝血系统的相应变化，导致血栓形成机制可能包括:纤维蛋白原半衰期缩短、纤维蛋白肽A凝血素片段因子水平增加和血小板聚集。

5 血糖波动的控制和干预

糖尿病治疗的主要目的是获得最好的代谢控制，从而不仅防止与糖尿病自身相关的代谢失衡更防止并发症的起始。“精细降糖，平稳达标”是目前提出的血糖控制新理念。

5.1 加强血糖监测

加强血糖监测是减少患者血糖异常波动的前提，监测空腹血糖、餐后血糖及HbA1c，并尽可能采用动态血糖监测实时记录全天血糖波动的情况，可以为个体化治疗方案的制定与调整提供科学数据。

5.2 改善生活方式

饮食是一种可用于降低血糖变异性的治疗手段。以豆类、蔬菜、水果和全谷物为基础，富含碳水化合物和纤维的饮食，少食多餐，多次进食。

5.3 药物

5.3.1 口服降糖药

目前研究表明，服用阿卡波糖后测量1型糖尿病患者的平均血糖、平均血糖波动幅度，发现血糖波动显著降低，这一结果在2型糖尿病患者上也得到了证实［23］。

如果同时服用格列本脲、阿卡波糖不仅可以改善餐后血糖的高峰，而且相对于单独使用格列本脲治疗可以更大程度上改善血糖波动［24］。同样的，格列吡嗪和阿卡波糖同时服用相对于单用格列吡嗪改善血糖波动的效果有显著提升［23］。通过对2型糖尿患者进行24 h持续的血糖监测证实，多肽酶抑制剂作为二甲双胍的附加疗法对血糖波动的控制有明显作用［25］。服用二肽酰基肽酶-4抑制剂，可以减少葡萄糖的波动，并通过减少炎症和氧化应激减缓动脉粥样硬化进展［26］。

5.3.2 胰岛素

胰岛素治疗对控制血糖变异性已经产生了积极的影响。事实上，自从第一个3期临床试验开始，对于1型和2型糖尿病，使用赖脯人胰岛素被视为一个用来降低餐后血糖的峰值和减少低血糖发作的有效手段［27］。对于1型糖尿病患者，慢效类似物中甘精胰岛素相比中性鱼精蛋白锌胰岛素对降低血糖变异性更有效。超长效胰岛素的目标之一就是利用其药效的可变性较小来减少葡萄糖变异性。最新结果显示德谷胰岛素能够减少1型糖尿病患者低血糖发作频率和2型糖尿病餐后血糖波动，说明其在控制血糖变异性方面有潜在功效［28］。

综上所述，心血管不良预后的发生与发展不仅与空腹血糖、餐后血糖及HbA1c有关，而且与血糖的异常波动关系密切。血糖波动性对心血管疾病的影响也正为更多的学者和临床医生所重视，血糖波动致心血管不良预后的确切机制和对其更加有效地干预方法还有待进一步深入探索。

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Update on Research into Adverse Cardiovascular Outcomes Induced by Abnormal Glycem ic Variability

XIE Liang，LIU Tingsong，GONG Jianbin
(Department of Cardiology，Jinling Hospital，Medical School of Nanjing University，Nanjing General Hospital under Nanjing Military Command，Nanjing 210002，Jiangsu，China)

血糖波动是除空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白外临床评估体内血糖整体情况的一个新指标，并日益受到人们的重视。日益增多的证据支持血糖波动异常和心血管不良预后密切相关。现从临床特点、发病机制、治疗措施等方面介绍血糖波动致心血管不良预后的研究进展。

糖尿病;血糖波动;心血管预后;氧化应激

In addition to fasting blood glucose，postprandial glucose，and glycosylated hemoglobin，types of glycemic variability are regarded as indicators for the assessment of the abnormalmetabolism of blood glucose.A growing body of evidence is showing a close relationship between glycemic variability and adverse cardiovascular outcomes.This article has reviewed studies showing advancements in clinical implication，pathology，and treatment of，adverse cardiovascular outcomes linked to glycemic variability.

diabetesmellitus;glycemic variability;cardiovascular outcome;oxidative stress

1004-3934(2015)01-0044-04

R587.1;R54

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.013

2014-05-04

2014-10-08

2012年中国博士后科学基金特别资助项目(2012T50897)

谢亮(1990—)，在读硕士，主要从事代谢心脏病学研究。Email:kongfu723@gmail.com

刘挺松，副主任医师，医学博士，主要从事冠心病防治研究。Email:ltsnjzy@163.com;

宫剑滨，主任医师，硕士研究生导师，主要从事冠心病防治研究。Email:agong62@126.com