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2014年前列腺癌指南修订要点及意义

2015-02-21王江平王勤章石河子大学医学院第一附属医院泌尿外科新疆石河子

现代泌尿外科杂志 2015年12期
关键词:泌尿外科内分泌前列腺癌

王江平,王勤章(石河子大学医学院第一附属医院泌尿外科,新疆石河子 8 3 2 0 0 0)

2014年前列腺癌指南修订要点及意义

王江平,王勤章
(石河子大学医学院第一附属医院泌尿外科,新疆石河子 8 3 2 0 0 0)

2 0 1 4年美国泌尿外科协会(AUA)、欧洲泌尿外科协会(E AU)、美国国家综合癌症网络(N C C N)、中国泌尿外科协会(C UA)等都对其《前列腺癌诊疗指南》进行了修订。在诊断方面,强调了P S A筛查的缺点和直肠指诊的重要性,确认了系统性1 0~1 2针穿刺活检的“金标准”地位,改良了TNM分期的方法;在治疗方面,提出了“观察”的概念,并将多个危险分层的治疗由主动监测改为观察,扩大了前列腺癌根治术的适应证,肯定了间歇性内分泌治疗的应用,强调了内分泌治疗的代谢并发症以及监测,以及介绍了去势抵抗性前列腺癌(c a s t r a t i o n r e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r,C R P C)治疗的新药及用法。

泌尿外科;前列腺癌;指南;修订;2 0 1 4

前列腺癌已成为欧美男性发病率最高的恶性肿瘤,在我国其发病率也在逐年攀升。目前对于前列腺癌的诊断和治疗全世界已达成了基本的共识,同时医学界对于前列腺癌也在进行持续的探索,每年包括美国泌尿外科协会(Am e r i c a n U r o l o g i c a l A s s o c i a t i o n,AUA)、欧洲泌尿外科协会(E u r o p e a n A s s o c i a t i o n o f U r o l o g y,E AU)、美国国家综合癌症网络(N a t i o n a l C o m p r e h e n s i v e C a n c e r N e t w o r k,N C C N)、中国泌尿外科协会(C h i n a U r o l o g i c a l A s s o c i a t i o n,C UA)等各专业机构的诊疗指南都对前列腺癌诊疗进行相应的修订,本文就2 0 1 4年各指南的修订要点及意义作以下简要介绍。

1 前列腺癌的诊断

1.1 筛查 前列腺特异性抗原(p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n,P S A)筛查使得更多早期前列腺癌得到诊断和治疗,然而《2 0 1 4N C C N指南》和《2 0 1 4E AU指南》均突出强调了P S A筛查的缺点,提出基于P S A的前列腺癌筛查并未使大多数人获益,尤其对于不危及预期寿命的前列腺癌会产生过度的诊疗和副作用。统计显示全美筛查检出前列腺癌的患者中有2 3%到4 2%接受了过度的治疗[1],而P S A检测可造成最高达1 2.3年的领先时间偏倚[2]。为了提高前列腺癌的诊断率,同时减少过度的诊断和治疗,《2 0 1 4E AU指南》推荐:①向身体状态良好,预期寿命超过1 0~1 5年的男性提供个体化、可调整的早期检测策略;②强调在以下有前列腺癌风险的男性中进行早期P S A检测:5 0岁以上,4 5岁以上有家族史,4 0多岁P S A>1n g/m L,6 0多岁P S A>2n g/m L;③根据初始P S A水平,那些初始就有风险的患者应该每2年进行一次检测,那些初始没有风险的患者则可以延迟至8年。针对我国的现状,《2 0 1 4C UA指南》认为在我国尚未开展大规模P S A筛查之前就否定其意义还为时尚早,但我国未来开展基于P S A的前列腺癌筛查时,应提出更加合理的筛查标准。

1.2 诊断

1.2.1 P S A 目前公认血清P S A值越高,患前列腺癌的风险就越高。血P S A>4n g/m L为异常,《2 0 1 4 E AU指南》引用了一组数据证明即便P S A<4n g/ m L,仍然有存在前列腺癌的风险,其中3~4n g/m L组的患癌风险为2 6.9%[3],强调在临床中避免过分单纯依赖P S A值判断患前列腺癌的风险,应同时注意与其他检测手段的联合应用。

1.2.2 直肠指诊 直肠指诊是前列腺癌的基本检测手段之一,但是由于临床上对于P S A筛查的过度依赖常常导致直肠指诊漏检,《2 0 1 4E AU指南》强调了直肠指诊的重要性,提出大部分前列腺癌发生在前列腺的外周带,当肿瘤的体积达到了0.2m L或者更大的时候,都可以通过直肠指诊发现。大约有1 8%的前列腺癌是仅仅通过直肠指诊被发现的[4],所以推荐直肠指检联合P S A检查作为目前早期发现前列腺癌首选方法。

1.2.3 前列腺穿刺活检 《2 0 1 4C UA指南》推荐使用冠状、矢状面实时成像的B超设备,使用带有双通道的探头进行穿刺,以提高诊断率,减少合并症。《2 0 1 4E AU指南》认为经会阴的3 D地形穿刺具有定位精确,感染风险小等优点,值得推广。对于初始诊断,《2 0 1 4E AU指南》将《2 0 1 3E AU指南》中推荐的对外周带进行8针经直肠或者经会阴活检改为系统性的1 0~1 2针穿刺,同时《2 0 1 4C UA指南》也援引文献证实初始的饱和穿刺比逐步穿刺对前列腺癌的诊断效果更好,且不增加并发症[5],所以,目前影像学引导下的系统性1 0~1 2针穿刺已经成为了各指南的基本共识。

2 前列腺癌分期

2.1 T分期 前列腺癌的TNM分期可以指导治疗方法的选择和预后的评价。关于T分期的方法《2 0 1 4C UA指南》以及《2 0 1 3E AU指南》均认可T分期应该基于MR I,其他的信息来自于前列腺穿刺活检的阳性率,肿瘤分级以及血清P S A水平等。但是《2 0 1 4E AU指南》提出低危的肿瘤不应使用影像学进行分期,推荐前列腺穿刺活检的阳性率对于临床判断T分期更具有准确性。

2.2 N分期 前列腺癌淋巴结阳性率和P S A以及临床分期密切相关,《2 0 1 4E AU指南》提出相对于1 5.3%前列腺癌淋巴结活检阳性率,C T的阳性率只有2.5%[6]。鉴于C T或者MR I不能发现淋巴结的微转移灶,其对于G l e a s o n评分<8、P S A<2 0n g/ m L或者局限性的前列腺癌的诊断率<1%,所以仅对P S A>2 0n g/m L、G l e a s o n评分>8或者临床分期≥T 3的高危患者只有计划给予治愈性治疗的时候才推荐淋巴结影像学检查。

2.3 M分期 M分期主要针对骨骼转移,骨扫描、MR I、X线是主要的检查方法。《2 0 1 3E AU指南》认为无症状的患者,如果P S A<2 0n g/m L,肿瘤分化好或者中等,不推荐行骨扫描。由于骨扫描的阳性率和P S A、临床分期以及G l e a s o n评分密切相关,最近一项研究显示在G l e a s o n评分>8或者临床分期≥T 3的情况下,P S A>2 0n g/m L患者的骨扫描阳性率为6 6.6 1%,P S A>1 0 n g/m L的骨扫瞄阳性率为8 4.7 2%,结果提示一部分P S A 1 0~2 0n g/m L的患者仍然可能出现骨转移[7]。所以,《2 0 1 4E AU指南》推荐对于无症状的患者,P S A>1 0n g/m L,G l e a s o n评分>8或者临床分期≥T 3的患者都推荐骨扫描;对于有症状的患者,则无论P S A值、G l e a s o n评分或临床分期都应行骨扫描。相对于《2 0 1 4E AU指南》,《2 0 1 4C UA指南》则推荐一旦前列腺癌诊断确立,就建议进行骨扫描检查。

3 治 疗

3.1 观察或观察等待 《2 0 1 4N C C N指南》和《2 0 1 4 C UA指南》均提出了观察或观察等待的概念。不同于主动监测,观察的目的是在前列腺癌不太可能导致死亡或显著发病时,通过避免非治愈性治疗来保持患者的生活质量。观察的主要优势是避免可能不需要的明确治疗所引起的副作用。但是,选择观察的患者也可能存在不出现症状或P S A水平升高的情况下发生尿潴留或病理性骨折的风险。所以,观察等待要谨慎选择适应症,目前仅推荐适用于合并症可能比前列腺癌更严重的老年患者或体弱患者。

3.2 基于风险分层的初始治疗策略 确定前列腺癌的最佳治疗方法前需进行风险评估,《2 0 1 3N C C N指南》综合肿瘤局部分期、分化程度以及P S A等各因素,将患者分为极低危、低危、中危、高危、极高危等风险级别,基于风险的分层不同推荐相应的治疗策略。《2 0 1 4N C C N指南》对部分风险分层的治疗策略进行了修订:其中在极低危组对预计寿命小于1 0年的患者将主动监测改为观察,而对预计寿命1 0~2 0年的患者进行主动监测;在低危组对预计寿命小于1 0年的患者将主动监测改为观察;在中危组对于预期寿命低于1 0年的患者将主动监测改为观察。基于与主动监测相比,观察方案不包括穿刺活检以及考虑到由此带来明确的治疗可能会给患者带来的副作用以及不必要的医疗开支,分析对于高危以下风险分层预期寿命低于1 0年的患者改为观察旨在减少患者并不能从中获益的过度诊断和过度治疗。

3.3 前列腺癌根治术

3.3.1 手术适应证 对于高危前列腺癌,因为术后具有很高的生化复发、二次手术、以及转移甚至死亡的风险,以往前列腺癌根治术并不被推荐,但是这种风险并非在所有的患者都发生,而且目前其他的治疗方式对高危患者的生存获益仍然有限。《2 0 1 4N CC N指南》提出一些高风险或极高风险患者仍然可以获益于根治性前列腺切除术。《2 0 1 4E AU指南》参考的多组数据证实穿刺活检为G l e a s o n评分>8分的患者在行前列腺癌根治术后获得了良好的预后效果[8-1 0]。在严格挑选适应症的条件下,多组P S A>2 0 n g/m L的患者行根治术后肿瘤特异性生存率5年为9 3%~9 7%,1 0年为8 3%~9 1%,1 5年为7 1%~7 8%[8,1 0-1 1];多组T 3 b~T 4N 0前列腺癌患者根治术后肿瘤特异性生存率5年为8 8%~9 2%,1 0年为9 2%[1 2-1 3];多组任何T分期,N 1的前列腺癌患者根治术后肿瘤特异性生存率5年为8 4%~9 5%,1 0年为5 1%~8 6%,1 5年为4 5%[1 4-1 6]。《2 0 1 4C UA指南》也扩大了前列腺癌根治术的适应证,修订后认为在辅助以内分泌治疗或放疗情况下,前列腺癌根治术在T 3 a期肿瘤治疗中占有重要地位,对T 3 b~T 4期前列腺癌可作为选择,对N 1期肿瘤可使患者生存受益,另外保留性神经手术的适应症也由原来的T 2 a扩大为T 2 a~T 3 a。所以,2 0 1 4各指南都开始推荐将高危、极高危甚至淋巴结阳性等列为前列腺癌根治术的可选择适应证,在严格把握适应证、配合辅助综合治疗的基础上,积极选择根治性手术已经成为一种新的的治疗趋势。

3.3.2 手术方法 根治性前列腺切除术传统的术式为开放经耻骨后前列腺癌根治术,《2 0 1 4N C C N指南》提出腹腔镜和机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术是目前最为常用的方法。《2 0 1 4C UA指南》推荐开放式耻骨后前列腺癌根治术和腹腔镜前列腺癌根治术,由于机器人辅助腹腔镜显著的精准化优点以及在国内不断的推广,甚至提出机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术正逐渐成为前列腺癌手术治疗的“金标准”。《2 0 1 4E AU指南》也揭示机器人辅助腹腔镜术式的围手术死亡率、二次手术风险、淋巴囊肿、输尿管损伤、深静脉血栓、吻合口狭窄、切口感染等并发症少于开放术式,控尿和勃起功能优于开放术式。

3.3.3 淋巴结处理 前列腺癌根治术术中及术后淋巴结的处理一直是其焦点问题之一,《2 0 1 4E AU指南》推荐了基于风险分层的淋巴结处理选择方案。对于低危前列腺癌,建议不必要进行扩大淋巴结切除,因为阳性概率不超过5%。中危前列腺癌预估淋巴结阳性的风险超过5%,高危前列腺癌1 5%~4 0%,极高危前列腺癌2 1%~4 9%,所以中危以上风险分层都推荐进行扩大淋巴结切除。对于术后发现淋巴结阳性情况,2个以上淋巴结阳性推荐辅助内分泌治疗,2个及以下淋巴结阳性可以选择观察。

3.4 放疗 放疗和手术一样,是前列腺癌的根治性治疗手段,适用于各期前列腺癌患者。《2 0 1 4N C C N指南》、《2 0 1 4E AU指南》引用多项研究结果证实放疗联合内分泌治疗高危前列腺癌组的疾病特异性和总体生存期均优于单一内分泌治疗组[1 7-2 1]。所以2 0 1 4各指南都推荐对于高危、局部进展、淋巴结转移的前列腺癌选择进行放疗+不同形式的内分泌初始治疗方案。另外越来越多的证据倾向于认为放疗前后长期的新辅助/联合/辅助内分泌治疗优于短期治疗。《2 0 1 4C UA指南》推荐不少于1 8个月的内分泌治疗,《2 0 1 4N C C N指南》、《2 0 1 4E UA指南》则都推荐了进行2~3年的内分泌治疗。

3.5 内分泌治疗

3.5.1 间歇内分泌治疗 《2 0 1 3N C C N指南》以及《2 0 1 3E AU指南》虽然支持间歇内分泌治疗可以降低副作用且不降低生存期,但仍不能明确间歇内分泌治疗的长期疗效以及在其他方面的获益,《2 0 1 4N CC N指南》以及《2 0 1 4E AU指南》进一步证实间歇内分泌治疗在勃起功能、心理健康、骨保护、代谢症状、治疗代价上可长期获益,各指南均推荐间歇内分泌治疗作为不同风险级别前列腺癌内分泌治疗的标准选择方案。同时也指出采用间歇内分泌治疗时应遵循严密的停药、重新用药、疗程以及监测原则,防止盲目放弃治疗以及停药期间病情恶化。

3.5.2 代谢并发症的监测 内分泌治疗可以因为血中睾酮水平的显著降低而引发一系列代谢相关的并发症,甚至超过前列腺癌特异性死亡率成为前列腺癌最主要的致死原因。《2 0 1 4C UA指南》首次推荐对既往有心血管病史,年龄大于6 5岁的患者接受去雄激素治疗前应请心血管内科医生给予评估;所有患者都应该在接受去雄激素治疗开始、治疗后每3个月进行糖尿病筛查和糖化血红蛋白检测,可疑患者应进行糖耐量试验,必要时请内分泌科医师会诊;对所有接受去雄激素治疗的患者都应该进行生活及行为方式指导。

4 生化复发

以往对前列腺癌治疗后生化复发的定义争议比较大,《2 0 1 4C UA指南》、《2 0 1 4N C C N指南》、《2 0 1 4 E AU指南》统一了定义:放疗后,P S A比最低值升高≥2n g/m L;手术后,连续2次P S A值≥0.2n g/m L;无局部复发和远处转移的证据。对前列腺癌生化复发的治疗方式和时机目前也存在较多争议,《2 0 1 4 E AU指南》、《2 0 1 4N C C N指南》对于单纯生化复发的内分泌治疗时机进行了修订,推荐越早采用内分泌治疗,效果越好。

5 去势抵抗性前列腺癌(c a s t r a t i o n r e s i s t a n t p r o s t a t e c a n c e r,C R P C)的治疗

C R C P的治疗一直是医学界的难题,也是泌尿外科医生学习的热点和重点内容,近年来关于C R C P治疗的新药以及疗法层出不穷,2 0 1 4各指南也对其作出了大量的更新,制定出了一套相对统一和稳定的治疗策略。

5.1 非转移的C R C P 《2 0 1 4 C UA指南》、《2 0 1 4 N C C N指南》推荐在持续去势治疗的基础上进行观察。尽管《2 0 1 4C UA指南》也推荐了包括酮康唑、甾体激素、己烯雌酚等多种传统的二线内分泌治疗,但是在尚未行多西他赛化疗的患者中,多个二线内分泌药物均未能表现出延长生存期的效果。《2 0 1 4E AU指南》、《2 0 1 4N C C N指南》推荐包括阿比特龙,恩杂鲁胺等二线内分泌治疗的新药只能以临床实验的形式试用于非转移C R C P。对于化疗及免疫治疗,《2 0 1 4C UA指南》及《2 0 1 4AUA指南》则明确不推荐使用。

5.2 转移的C R C P 《2 0 1 4 N C C N指南》推荐S i p u l e u c e l-T,阿比特龙为无症状的转移性C R P C的一线治疗药物,《2 0 1 4C UA指南》及《2 0 1 4AUA指南》则将多西他塞和S i p u l e u c e l-T、阿比特龙一起作为一线治疗药物进行了推荐。对于有转移症状的C R P C,各指南指出多西他塞具有显著的生存期获益,能改善患者生活质量,减轻疼痛,推荐其作为一线治疗方案,镭-2 2 3能够改善无内脏转移的骨转移患者的生存质量,《2 0 1 4C UA指南》及《2 0 1 4AUA指南》将其列为骨转移症状的一线治疗方案。对于不适合多西他赛治疗或拒绝化疗的患者,可选择阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌等作为二线治疗。对于转移性C R P C患者采用多西他赛治疗失败后的其他最佳二线治疗方案尚未有一致性意见,《2 0 1 4 E AU指南》指出卡巴他赛、阿比特龙、恩扎鲁胺对于多西他赛治疗之后进展的C R P C是有效的治疗方法。

6 结 语

目前来说,前列腺癌的诊断和治疗仍然是非常复杂的,在熟识各指南基本内容的基础上不断学习各指南修订要点,把握最新的学科前沿动态,可以为制定准确的前列腺癌诊治策略打下良好的基础。

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WANG J i a n g-p i n g,WANG Q i n-z h a n g
(D e p a r t m e n t o f U r o l o g y,t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f S h i h e z i U n i v e r s i t y,X i n j i a n g 8 3 2 0 0 0,C h i n a)

T h e gu i d e l i n e s o n pr o s t a t e c a n c e r o f Am e r i c a n U r o l ogi c a l A s s o c i a t i o n(AUA),E u r ope a n A s s o c i a t i o n o f U r o l og y (E AU),N a t i o n a l C o mpr e h e n s i v e C a n c e r N e t w o r k(N C C N)a n d C h i n a U r o l ogi c a l A s s o c i a t i o n(CUA)w e r e pa r t ly r e v i s e d i n 2 0 1 4.I n t e r m o f d i agn o s i s,t h e s h o r t c o m i ngs o f P S A s c r e e n i ng a n d t h e i mpo r t a n c e o f d igi t a l r e c t a l e x a m i n a t i o n w e r e e mph as i z e d,t h e“go l d s t a n d a r d”s t a t u s o f t h e 1 0-1 2-n e e d l e a spi r a t i o n b i ops i e s w a s c o n f i r m e d,a n d T NM-s t agi ng m e t h o d w a s i mpr o v e d.I n t e r m o f t r e a t m e n t,t h e n e w c o n c ept-o b s e r v a t i o n w a s pr opo s e d,a c t i v e s u r v e i l l a n c e w a s c h a nge d a s o b s e r v a t i o n i n m u l t ipl e r i s k s t r a t i f i c a t i o n s,t h e i n d i c a t i o n s f o r r a d i c a l pr o s t a t e c t o my w e r e e xpa n d e d,t h e i n t e r m i t t e n t e n d o c r i n e t h e r ap y w a s a f f i r m e d,t h e m e t a b o l i c c o mpl i c a t i o n s a n d m o n i t o r i ng o f e n d o c r i n e t r e a t m e n t w e r e e mph a s i z e d,a n d t h e n e w d r ugs a n d u s age f o r c a s t r a t i o n r e s i s t a n t pr o s t a t e c a n c e r(C R P C)w e r e i n t r o d u c e d.

d epa r t m e n t o f u r o l og y;pr o s t a t e c a n c e r;gu i d e l i n e;r e v i s i o n;2 0 1 4

R 7 3 7.2 5

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 0 2

2 0 1 5-0 2-0 3

2 0 1 5-0 3-0 5

王勤章(1 9 6 9-),男(汉),博士,教授,主任医师.研究方向:泌尿系肿瘤.E-m a i l:w q z 1 9 6 9@s i n a.c o m

王江平(1 9 7 9-),男(汉),博士,副主任医师.研究方向:泌尿系肿瘤.E-m a i l:m i n g z h u j p@1 2 6.c o m.

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