血浆标志物与不同类型急性脑梗死的相关性研究

于大林，明 利，唐贤勇，方顕文，永 星，李惠英，肖 军



·论著·

血浆标志物与不同类型急性脑梗死的相关性研究

于大林，明 利，唐贤勇，方顕文，永 星，李惠英，肖 军

目的 探讨血浆标志物D-二聚体(DD)、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(Fib)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)与不同类型急性脑梗死(ACI)的关系。方法 选取2012年10月—2014年4月在双流县第二人民医院第1次住院治疗的ACI患者328例为研究对象，按照TOAST分型标准分为大动脉粥样硬化性脑卒中(LAA)组、小动脉闭塞性脑卒中(SAO)组、心源性脑栓塞(CE)组、不明原因的缺血性脑卒中(SUE)组。另选取同期在双流县第二人民医院体检中心健康体检者146例为对照组。收集受试者一般资料，测定血浆标志物水平，对ACI患者采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评分后计算神经功能好转率，采用改良Rankin量表(mRS)评价神经功能恢复程度。结果 各组DD、Hcy、Fib、CRP和ESR比较，差异均有统计学意义(F=26.542、18.725、6.752、32.890、35.634,P<0.05)。LAA组神经功能好转率为49.8%，Fib、CRP和ESR与神经功能好转率呈负相关(rs=-0.345、-0.352、-0.348，P<0.05)；CE组神经功能好转率为32.9%，DD、Fib、CRP和ESR与神经功能好转率呈负相关(rs=-0.479、-0.487、-0.481、-0.485，P<0.05)。Logistic回归显示，Hcy〔OR=2.031，95%CI(1.O41，3.051),P<0.001〕、Fib〔OR=1.680，95%CI(1.068，2.742)，P<0.001〕和CRP〔OR=1.430，95%CI(1.035，2.078)，P=0.012〕是LAA的危险因素,Fib〔OR=1.390，95%CI(1.016，2.352)，P=0.005〕和CRP〔OR=1.920，95%CI(1.008，2.956)，P<0.001〕是CE的危险因素。LAA组mRS评分≥3分患者的Fib、CRP和ESR水平高于mRS评分<3分患者，差异有统计学意义(P<0.05)。CE组评分mRS≥3分患者的DD、Fib、CRP和ESR水平高于mRS<3分患者，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 在ACI患者中，高水平的Hcy、DD有助于ACI的病因学诊断，Hcy、Fib、 CRP是LAA的危险因素,Fib和CRP是CE的危险因素，不同血浆标志物均能在一定程度上反映患者预后。

脑梗死；D-二聚体；同型半胱氨酸；纤维蛋白原；C反应蛋白质；红细胞沉降率

于大林，明利，唐贤勇，等.血浆标志物与不同类型急性脑梗死的相关性研究[J].中国全科医学，2015，18(5)：516-520.[www.chinagp.net]

Yu DL，Ming L，Tang XY,et al.Plasma markers and different subtypes of acute cerebral infarction:a correlation study[J].Chinese General Practice，2015，18(5)：516-520.

急性脑梗死(ACI)是神经内科常见病和多发病，由于其发病率高、致残率高日益受到关注。ACI的溶栓治疗能改善患者预后，但由于溶栓时间、条件的限制仅能使少数患者得到有效治疗，大多数患者仍是接受药物治疗。因此，深入了解ACI的病理生理机制以便采取个体化治疗尤为重要。除已知的危险因素外，进一步探讨不同类型ACI的潜在危险因素已成为目前研究的热点，这对于ACI的一级、二级预防及个体化治疗有着重要意义。本研究对血浆标志物D-二聚体(DD)、同型半胱氨酸(Hcy)、纤维蛋白原(Fib)、C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR)在不同类型ACI中的表达情况进行对照分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2012年10月—2014年4月在双流县第二人民医院第1次住院治疗的ACI患者328例为研究对象。患者均符合中华神经科学会2010年制定的ACI诊断标准[1]：(1)急性起病；(2)有局灶性神经功能缺陷，少数为全面神经功能缺陷；(3)症状和体征持续数小时以上；(4)经颅脑 CT或 MRI检查排除脑出血和其他病变；(5)颅脑 CT或 MRI检查显示有责任梗死病灶。排除标准：(1)发病前有感染、结核病、自身免疫性疾病、肿瘤、血液病及肝肾功能障碍等疾病；(2)近1个月内使用过避孕药、抗癫痫药、叶酸及多巴胺类药物。ACI患者按照TOAST分型标准[2]分为5组:大动脉粥样硬化性脑卒中(LAA)组88例,小动脉闭塞性脑卒中(SAO)组105例,心源性脑栓塞(CE)组53例,不明原因的缺血性脑卒中(SUE)组73例及其他确定原因引发的缺血性脑卒中(SOE)组9例(该组例数较少，未纳入分析)。另选取同期在双流县第二人民医院体检中心体检健康者146例为对照组。将本次研究的具体细节告知所有受试者，并征得其同意，签订同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 记录受试者的一般资料和临床检查结果，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和超声心动图、心电图、双侧颈动脉彩超、颅脑CT及MRI，部分患者行头颈部CTA检查或MRA检查。

1.2.2 血浆标志物 病例组在入院24 h内抽取静脉血2.7 ml，注入含有0.3 ml 3.8%枸橼酸钠的硅化玻璃试管内，采用酶联免疫金标法测定DD；采用日立 7170全自动生化分析仪通过循环酶法技术测定Hcy；采用CA-1500全自动血浆分析仪通过Clauss免疫比浊法测定Fib；采用日立7170全自动分析仪通过免疫比浊法测定CRP；采用SA-6000型全自动血流变仪测定ESR。对照组于体检当天早晨空腹抽取静脉血送检。

1.2.3 神经功能评价 神经功能损害程度采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)进行评分，分别于入院、出院时进行测定。神经功能好转率=(入院时NIHSS评分-出院时NIHSS评分)/入院时NIHSS评分×100%。神经功能恢复程度采用改良Rankin量表(mRS)进行评分，mRS评分≥3分提示短期预后不良。

2 结果

2.1 一般资料 各组性别、年龄、TC、LDL-C比较，差异无统计学意义(P>0.05)。各组吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、心房纤颤患病率比较，差异有统计学意义(P<0.05),其中病例组吸烟、饮酒、高血压患病率高于对照组(P<0.05)，LAA组、SAO组、CE组糖尿病患病率高于对照组(P<0.05)，LAA组、CE组冠心病患病率高于对照组(P<0.05)，CE组、SUE组心房纤颤患病率高于对照组(P<0.05，见表1)。

2.2 各组血浆标志物水平比较 各组DD、Hcy、Fib、CRP和ESR比较，差异均有统计学意义(P<0.05),其中，CE组DD水平高于其他各组(P<0.05)，LAA组Hcy水平高于其他各组(P<0.05)，LAA组和CE组Fib、CRP和ESR水平高于SAO组、SUE组和对照组(P<0.05)，SAO组、SUE组CRP、ESR水平高于对照组(P<0.05，见表2)。

2.3 各组血浆标志物与神经功能好转率相关性LAA组神经功能好转率为49.8%，Fib、CRP和ESR与神经功能好转率呈负相关(rs=-0.345、-0.352、-0.348，P<0.05)；CE组神经功能好转率为32.9%，DD、Fib、CRP和ESR与神经功能好转率呈负相关(rs=-0.479、-0.487、-0.481、-0.485，P<0.05)；SAO组、SUE组神经功能好转率分别为61.4%、41.1%，各血浆标志物与神经功能好转率间无直线相关性(P>0.05)。

2.4 不同类型ACI影响因素的Logistic回归分析 通过Logistic回归校正性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、TC、LDL-C、冠心病和心房纤颤后，LAA的危险因素为Hcy〔OR=2.031，95%CI(1.041，3.051),P<0.001〕、Fib〔OR=1.680，95%CI(1.068，2.742)，P<0.001〕和CRP〔OR=1.430，95%CI(1.035，2.078)，P=0.012〕,CE的危险因素为Fib〔OR=1.390，95%CI(1.016，2.352)，P=0.005〕和CRP〔OR=1.920，95%CI(1.008，2.956)，P<0.001〕。

2.5 各组不同神经功能恢复情况患者血浆标志物水平的比较LAA组mRS评分≥3分患者Fib、CRP和ESR水平高于mRS<3分患者，差异有统计学意义(P<0.05)。CE组mRS评分≥3分患者DD、Fib、CRP和ESR水平高于mRS<3分患者，差异有统计学意义(P<0.05，见表3)。

表1 各组一般资料比较

注：LAA=大动脉粥样硬化性脑卒中,SAO=小动脉闭塞性脑卒中,CE=心源性脑栓塞,SUE=不明原因的缺血性脑卒中，TC=总胆固醇，LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇；△为F值；与对照组比较，*P<0.05

表2 各组血浆标志物比较±s)

注：DD=D-二聚体，Hcy=同型半胱氨酸，Fib=纤维蛋白原，CRP=C反应蛋白，ESR=红细胞沉降率；与对照组比较，*P<0.05；与LAA组比较，□P<0.05；与SAO组比较，△P<0.05；与CE组比较，▽P<0.05；与SUE组比较，○P<0.05

Table3Comparisonofplasmamarkersofpatientswithdifferentneurologicalrecoveryineachgroup

组别例数DD(μg/L)Hcy(μmol/L)Fib(g/L)CRP(mg/L)ESR(mm/1h)LAA组 mRS评分≥3分582168±457293±2049±11283±35144±19 mRS评分<3分302093±442279±1938±10201±29 90±12 t值13681309215622382549 P值02090227003400260014SAO组 mRS评分≥3分211983±382182±2031±0873±2033±05 mRS评分<3分841892±380182±1929±0873±2032±03 t值03820378036503810379 P值15641825187616131687CE组 mRS评分≥3分409011±2685178±2047±10291±35151±21 mRS评分<3分137694±1928179±2039±06213±33 99±16 t值23681425239822312581 P值00320263001900390011SUE组 mRS评分≥3分402053±393200±2031±0480±2036±06 mRS评分<3分332002±389199±1931±0479±2034±05 t值03790381037803830384 P值18231795185617621582

3 讨论

ACI是一种由多种病理因素和危险因素参与的疾病，不同类型的ACI有着不同的病理生理特点，其预后也存在差异，阐明不同类型ACI的发病机制对于制定临床治疗方案、判断临床预后都有着重要意义。目前的研究主要致力于ACI患者的血浆生物标记物及血栓形成参数方面，以进一步揭示不同类型ACI的发生发展过程。

DD是交联纤维蛋白降解的特异性分子标志物[3]，反映体内存在高凝状态，对血栓形成性疾病的诊断有重要意义[4]。本研究显示，CE组DD水平明显高于其他各组，说明CE血栓形成及血栓脱落过程中堵塞血管造成纤溶亢进，而LAA主要是血管狭窄和血小板聚集造成堵塞，SAO主要是小血管变性形成血管闭塞，因此LAA和SAO不会出现纤溶亢进强烈反应。高水平DD对心源性卒中事件有预测价值[5]，Park等[6]和Yuan等[7]进一步指出DD可预测梗死面积及预后。本研究显示，CE组DD水平高的患者神经功能恢复情况较差。

Tayama等[8]和Willinek等[9]研究认为，Hcy水平与动脉硬化相关。本研究显示，LAA组Hcy水平明显增高，Logistic回归分析显示Hcy是LAA的独立危险因素，结果与Bos等[10]研究一致。根据DD、Hcy水平在不同类型ACI的差异，高水平的DD、Hcy有助于ACI类型的判断，早期控制Hcy的水平可能降低LAA的发病率。

Fib是由肝脏合成的血浆糖蛋白，也是参与凝血过程的炎性反应标志物。本研究显示，Fib在LAA组、CE组中的水平升高，提示Fib参与了动脉粥样硬化的形成过程。Fib促使血管平滑肌细胞迁移、脂质在纤维斑块中聚集，从而促使动脉粥样硬化斑块形成、发展[11-12]。Rallidis等[13]认为Fib与血小板膜上的受体相结合，导致血小板聚集，增加血栓形成的危险性。另外，本研究显示在LAA组、CE组Fib水平与神经功能好转率相关，Logistic回归分析同样显示Fib是LAA、CE的独立危险因素，与相关报道[14-15]一致，提示降纤治疗可减轻ACI后的损伤环节。

CRP作为一种炎性标志物，常用于急性炎症、组织损伤的诊断；ESR作为红细胞间聚集性的指标，在出现炎性反应、组织损伤时增高。本研究显示，各组CRP、ESR水平均高于对照组，且LAA组、CE组高于SAO组、SUE组，说明各类型ACI患者均存在不同程度的脑组织损伤与炎性反应，而LAA组、CE组中存在更严重的炎性反应与组织损伤。另外，CRP、ESR水平与LAA组、CE组神经功能好转率存在相关性，与相关报道[16-18]相似。有研究显示，CRP对预测ACI的预后有较大价值[19-21]。本研究同样显示，在LAA、CE组中mRS评分较高患者CRP、ESR水平也较高，提示短期预后不良。Logistic回归分析显示，CRP是LAA、CE的独立危险因素，与Pfutzner等[22]报道一致。

综上所述，在ACI患者中，高水平的Hcy、DD有助于ACI的病因学诊断，Hcy、Fib、CRP是LAA的危险因素,Fib和CRP是CE的危险因素，不同血浆标志物均可在一定程度上反映患者预后。本研究由于样本量较小，且并未将所有类型ACI纳入研究，存在一定局限性，在下一步研究中可扩大样本量深入研究血浆标志物与各类型ACI的关系。

[1]中华医学会神经病分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2010[J].中华神经科杂志 ，2010，43(2)：2-3.

[2]Adams HP Jr,Bendixen BH,Kappelle LJ,et al.Classfication of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial——TOAST(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)[J].Stroke,1993,24(1):35-41.

[3]van der Bom JG,Bots ML,Haverkate F,et al.Activation products of the haemostatic system in coronary，cerebrovascular and peripheral arterial disease[J].Thromb Haemost，2001，85(2) :234-239.

[4]Ibebuogu VN,Salah AK,Malhotra S,et al.The D-dimer assay:a possible tool in the evaluation of atrial thrombosis[J].Can J Cardiol,2008,24(6):517-519.

[5]Vrethem M,Lindahl T.The follow-up of patient of sixty-five years of age and younger with acute ischemic stroke and transient ischemic attacks and elevated D-dimer levels in plasma[J].Neurol Int,2009,1(1):e11.

[6]Park YW,Koh EJ,Choi HY.Correlation between Serum D-Dimer level and Volume in Acute ischemic Stroke[J].J Korean Neurosurg Soc,2011,50(2):89-94.

[7]Yuan W,Shi ZH.The relationship between plasma D-dimer levels and outcome of Chinese acute ischemic stroke patients in different stroke subtypes[J].J Neural Transm,2014,24(6):517-519 .

[8]Tayama J,Munakata M,Yoshinaga K,et al.Higher plasma homocysteine concentration is associated with more advanced systemic arterial stiffness and greaters[J].Hypertens Res,2006,29(6):403-409.

[9]Willinek WA,Ludwig M,Lennarz M,et al.High-normal serum homocysteine concentrations are associated with an increased risk of early atherosclerotic carotid artery wall lesion in healthy subjects[J].J Hypertents,2000,18(4):425-430.

[10]Bos MJ,van Goor ML,Koudstaal PJ,et al.Plasma homocysteine is a risk factor for recurrent vascular event in young patients with an ischemic stroke or TIA[J].J Neurol,2005,252(3):332-337.

[11]FichtIscherer S,Heeschen C,Zeiher AM,et al.Inflammatory markers and coronary ar-Tery disease[J].Curr opin Pharmacol,2004,4(2):124-131.

[12]Kofoed SC，Wittrup HH，Sillesen H,et al.Fibrinogen predicts ischemic stroke and advanced atherosclerosis but not echolucent,rupture-prone carotid plaques：the Copenhagen City Heart Study[J].Eur Heart J,2003,24(6)：567-576.

[13]Rallidis LS,Vikelis M,Panagiotakos DB,et al.Usefulness of inflammatorv and haemostatic markers to predict short-term risk for death in middle-aged ischemic stroke patients[J].Acta Neurol Scand,2008,117(6)：415-420.

[14]Kochetov AG,Karpova OV,Arkhipkin AA.The prognostic significance of fibrinogen concentration in patients with ischemic stroke without thrombolytic treatment[J].Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova,2010,110(12 pt 2):46-51.

[15]Chuang SY,Bai CH,Chen WH.Fibrinogen independently predicts the development of ischemic stroke in a Taiwanese population:CVDFACTS study[J].Stroke,2009,40(5):1578-1584.

[16]Arikanoglu Y,Yucel A,Acar A,et al.The relationship of the mean platelet volume and C-reactive protein levels with mortality in ischemic stroke patients[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2013,17(13):1774-1777.

[17]Swartz JE,Jacdoson BF,Connor MD.Erythrocyte Sedimentation rate as marker of inflammation and ongoing coagulation in stroke and transient ischemic attack[J].S Afr Med J,2005,95(8):607-612.

[18]Aliaksei Kisialion,Giordana Pelone,Alloino Carrizzo,et al.Blood biomarker role in acute ischemic stroke patient:higher is worse or better[J].Immun Ageing,2012,9(1):22.

[19]Ghabaee M,Zandieh A,Mohebbi S,et al.Predictive ability of C-reactive protein for early mortality after ischemic stroke:Comparison with NIHSS score[J].Acta Neurol Belg,2014,114(1):41-45.

[20]Tu WJ,Zhao SJ,Liu TG.Combination of high-sensitivity C-reactive protein and homocysteine predicts the short-term outcomes of Chinese patients with acute ischemic stroke[J].Neurol Res,2013,35(9):912-921.

[21]Abubakar SA,Okubadeio NU,Oji OO,et al.Relationship between admission serum C-reactive protein and short term outcome following acute ischemic stroke at atertiary health institution in Nigeria[J].Niger J Clin Pract,2013,16(3):320-324.

[22]Pfutzner A,Forst T.High-sensitivity C-reactive protein as cardiovascular risk marker in patient with diabetes mellitus[J].Diabetes Technol Ther,2006,8(1):28-36.

(本文编辑：吴立波)

Plasma Markers and Different Subtypes of Acute Cerebral Infarction:A Correlation Study

YUDa-lin，MINGLi，TANGXian-yong,etal.

DepartmentofNeurology,theSecondPeople′sHospitalofShuangliuCountry,Chengdu610213,China

Objective To study the relationship of D-Dimer(DD),homocysteine(Hcy),fibrinogen(Fib),C-reactive protein(CRP),erythrocyte sedimentation rate(ESR) to different subtypes of acute cerebral infarction(ACI).Methods From October 2012 to April 2014,in Second People′s Hospital of Shuangliu Country,328 ACI patients hospitalized for the first time were divided,according to TOAST classification criteria,into groups large artery atherosclerotic stroke(LAA),small artery occlusive strike(SAO),cardiogenic cerebral embolism(CE),unexplained ischemic stroke(SUE).Another 146 healthy subjects enrolled as control group.The general information was collected,levels of plasma markers determined.NIHSS was used to calculate the improvement rate of neurological function(NF),modified Rankin Scale(mRS) to evaluate the recovery of NF.Results There was significant difference in DD,Hcy,Fib,CRP,ESR among all groups(F=26.542,18.725,6.752,32.890,35.634,P<0.05).The improvement rate of NF of LAA group was 49.8%,negatively correlated with Fib,CRP,ESR(rs=-0.345,-0.352,-0.348，P<0.05),that of group CE was 32.9%,negatively with DD,Fib,CRP,ESR(rs=-0.479,-0.487,-0.481,-0.485，P<0.05).Logistic regression analysis showed that Hcy〔OR=2.031，95%CI(1.041，3.051),P<0.001〕,Fib〔OR=1.680，95%CI(1.068，2.742)，P<0.001〕,CRP〔OR=1.430，95%CI(1.035，2.078)，P=0.012〕 were risk factors of LAA,that Fib〔OR=1.390，95%CI(1.016，2.352)，P=0.005〕,CRP〔OR=1.920，95%CI(1.008，2.956)，P<0.001〕 were risk factors of CE.In LAA group,the levels of Fib,CRP,ESR were higher in patients with mRS≥3 than in patients with mRS<3,the difference was significant(P<0.05).In CE group,DD,Fib,CRP,ESR higher in patients with mRS≥3 than in patients with mRS<3,the difference was significant(P<0.05).Conclusion In ACI patients,high levels of Hcy,DD help diagnose the etiology of CI.Hcy,Fib,CRP are risk factors of LAA,Fib,CRP are risk factors of CE.Different plasma markers can reflect patients′ prognoses to certain extent.

Brain infarction;D-Dimer；Homocysteine；Fibrinogen；C-reactive protein；Erythrocyte sedimentation rate

2012年四川省卫生厅科研项目(120588)

610213四川省成都市双流县第二人民医院神经内科(于大林，明利，唐贤勇，方顕文，永星，李惠英)；四川省人民医院神经内科(肖军)

肖军，610072四川省成都市，四川省人民医院神经内科；E-mail：xiaojun3@medmail.com.cn

R 743.33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.05.008

2014-05-21；

2014-12-08)