高通量血液透析在尿毒症合并继发性甲状旁腺功能亢进中的应用研究

陈 彬



·短篇论著·

高通量血液透析在尿毒症合并继发性甲状旁腺功能亢进中的应用研究

陈 彬

目的 探讨高通量血液透析对尿毒症合并继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)患者的疗效。方法 选取2012年7月—2013年3月在宁波市第七医院行血液透析的尿毒症合并SHPT患者40例为研究对象，通过掷硬币的方法将患者随机分为A组和B组，各20例。A组给予高通量血液透析，B组给予低通量血液透析。比较两组患者透析前及透析后第3、6、9、12个月的血钙、血磷、甲状旁腺激素(iPTH)、碱性磷酸酶(AKP)、骨型碱性磷酸酶水平、透析充分性指标〔尿素氮清除分数(KT/V)、尿素氮下降率(URR)〕，计算并比较其生存率，进行相关性分析与Logistic回归分析。结果 两组血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平与透析时间存在交互作用(P<0.05)。两组血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组透析后第3、6、9、12个月血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平不同时间间差异有统计学意义(P<0.05)。两组KT/V、URR与透析时间不存在交互作用(P>0.05)。A组生存率为90.0%(18/20)，B组生存率为75.0%(15/20)，两组生存率比较，差异无统计学意义(χ2=0.69，P=0.41)。相关性分析结果显示：血钙与iPTH呈正相关(r=0.926，P=0.03)，血磷、骨型碱性磷酸酶与iPTH均呈负相关(r=-1.802、-0.833，P<0.05)。Logistic回归分析结果显示：血钙、血磷、骨型碱性磷酸酶是iPTH的影响因素(P<0.05)。结论 高通量血液透析能够降低尿毒症合并SHPT患者的iPTH水平并改善其磷代谢紊乱。

尿毒症；甲状旁腺功能亢进症,继发性；透析；碱性磷酸酶；骨型碱性磷酸酶

陈彬.高通量血液透析在尿毒症合并继发性甲状旁腺功能亢进中的应用研究[J].中国全科医学，2015，18(12)：1441-1445.[www.chinagp.net]

Chen B.High flux hemodialysis in treatment of patients with uremia associated with secondary hyperparathyroidism[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1441-1445.

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏病的重要并发症，可致骨骼病变增加，是心血管事件与死亡的重要预测因子[1]。控制血磷是治疗早期SHPT患者的核心，也是治疗终末期SHPT患者的重要措施[2]。美国全国肾脏病基金会的肾脏病生存质量指导(K/ DOQI)指南[2]推荐慢性肾衰竭患者每天磷摄入量不超过800～1 000 mg，但透析患者常对营养的需求较高，蛋白质的摄入较高，从而导致磷的摄入过量，而磷的摄入常和进食蛋白质的多少呈正比，因此难以在营养需求和磷的摄入之间达到合理的取舍。虽然磷结合剂及活性维生素D3已广泛使用，研究也表明，冲击治疗SHPT取得了很好的疗效，但仍有出现高钙和/或高磷的风险，这限制了其应用范围[3]。充分透析是促进磷排泄的重要措施，而不同血液净化方式对血磷清除效果也有所不同。高通量血液透析器能显著增加磷的清除，从而降低甲状旁腺激素(iPTH)水平，预防或改善肾性骨病，但其与普通透析相比是否有优势，目前尚无定论[4]。尽管高通量血液透析有很多优点，但这种透析方式对于水质的要求极高，因为高通量血液透析存在感染和反超等风险，若水质不达标反而会对患者造成伤害。本研究比较高通量血液透析和低通量血液透析在iPTH、钙磷代谢等方面的差异，旨在探讨高通量血液透析对尿毒症合并SHPT患者的疗效。

1 对象与方法

1.1 纳入标准 (1)年龄>18岁；(2)确诊为尿毒症且透析时间超过3个月；(3)确诊为SHPT，iPTH>300 ng/L。

1.2 排除标准 (1)最近3个月内有出血或输血史；(2)血液系统疾病；(3)各种感染；(4)严重营养不良；(5)各种恶性肿瘤；(6)严重心力衰竭；(7)活动性系统性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)、血管炎等；(8)高功能腺瘤或甲状腺癌等原发性甲状旁腺功能亢进。

1.3 研究对象 选取2012年7月—2013年3月在宁波市第七医院行血液透析的符合纳入与排除标准的患者40例为研究对象。其中男23例，女17例；透析时间0.5～4.7年，平均1.7年；原发病：慢性肾小球肾炎18例，糖尿病肾病10例，高血压肾病7例，多囊肾5例。通过掷硬币的方法将患者随机分为A组和B组，各20例。A组给予高通量血液透析，B组给予低通量血液透析。两组患者性别、年龄、透析时间、原发病、服用维生素D3及磷结合剂、血钙、血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平比较，差异无统计学意义(见表1)。

1.4 研究方法

1.4.1 透析方法 患者透析的频率均为3次/周，4 h/次；血流量为250～300 ml/min；透析液均为标准的碳酸氢盐，钙含量均为1.5 mmol/L，流量为500 ml/min。透析机均采用贝朗dialog+透析机(德国贝朗公司)。A组采用F60高通量透析器(德国费森尤斯公司)，透析膜的面积为1.3 m2，超滤系数为40 ml·h-1·mm Hg-1。透析器均为一次性，不重复使用。透析期间均采用低分子肝素钙抗凝，研究过程中不调整维生素D3及磷结合剂的用量。B组采用F6低通量透析器(德国费森尤斯公司)，透析膜的面积为1.3 m2，超滤系数为5.5 ml·h-1·mm Hg-1。

1.4.2 检测方法及指标 两组患者的治疗观察时间均为12个月。于透析前及透析后第3、6、9、12个月分别抽取患者清晨空腹静脉血3～5 ml(抽血时间均在下一次透析前2 d)，检测其血钙、血磷、iPTH、碱性磷酸酶(AKP)、骨型碱性磷酸酶水平，测定肾功能，根据肾功能计算透析充分性指标：尿素氮清除分数(KT/V)、尿素氮下降率(URR)。血钙、血磷、AKP采用全自动生化分析仪(美国贝克曼库尔特公司)检测，iPTH采用放射免疫法测定，试剂采用电化学发光试剂e601(豪夫迈·罗氏公司)；骨型碱性磷酸酶采用免疫金标法检测，试剂采用北京中生金域诊断科技有限公司生产的骨型磷酸酶试剂。

本研究创新点：

(1)采用了治疗前后的自身对照以及高通量血液透析和低通量血液透析的组间对照，对于高通量血液透析的效果更有说服力。

(2)研究中引入了骨型碱性磷酸酶这一指标，真实地反映骨代谢的情况。

(3)观察时间较长，能够真实地反映高通量透析患者钙磷代谢和甲状旁腺激素水平的变化情况。

计算公式：KT/V=-ln(R-0.03)+(4-3.5R)×Uf/W，R=透析后尿素氮水平/透析前尿素氮水平，Uf/W为透析超滤量与透析后体质量之比。URR=100×(1-Ct/Co)，Ct为透析后尿素水平，Co为透析前尿素水平。

1.4.3 设置硬终点事件和计算生存率 患者死亡即是硬终点事件，退出研究。

2 结果

2.1 钙磷代谢和SHPT各项指标比较 两组血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平与透析时间存在交互作用(P<0.05)；两组血钙、AKP水平与透析时间不存在交互作用(P>0.05)。两组血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；两组血钙、AKP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组透析前血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组透析后第3、6、9、12个月血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平不同时间间差异有统计学意义(P<0.05)。两组血磷、iPTH、骨型碱性磷酸酶水平分别与透析前比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 透析充分性比较 两组KT/V、URR与透析时间不存在交互作用(P>0.05)。两组KT/V、URR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。KT/V、URR不同时间间差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

2.3 生存率比较 A组死亡2例，死因均为脑出血，其生存率为90.0%(18/20)。B组死亡5例，其中2例为脑出血，2例为心肌梗死，1例为高钾血症，其生存率为75.0%(15/20)。两组生存率比较，差异无统计学意义(χ2=0.69，P=0.41)。

2.4 相关性分析 对iPTH和血钙、血磷、AKP、骨型碱性磷酸酶进行线性相关性分析，结果显示：血钙与iPTH呈正相关(r=0.926，P=0.03)，血磷、骨型碱性磷酸酶与iPTH均呈负相关(r=-1.802、-0.833，P<0.05)，AKP与iPTH无直线相关关系(r=-0.926，P>0.05)。

2.5 Logistic回归分析 以血钙、血磷、AKP、骨型碱性磷酸酶、KT/V、URR为自变量、iPTH为因变量，进行Logistic回归分析，结果显示，血钙、血磷、骨型碱性磷酸酶是iPTH的影响因素(P<0.05，见表4)。

表1 两组患者一般资料比较

注：*为χ2值；iPTH=甲状旁腺激素

表2 两组钙磷代谢和SHPT各项指标比较

注：与A组比较，△P<0.05；与透析前比较，*P<0.05；AKP=碱性磷酸酶

表3 两组透析充分性比较

注：KT/V=尿素氮清除分数，URR=尿素氮下降率

表4 iPTH影响因素的Logistic回归分析结果

Table 4 Results of Logistic regression analysis on influencing factors for iPTH

指标回归系数自由度标准误χ2值P值血钙1.53620.5746.430.04血磷1.72820.6898.340.02AKP0.84420.3213.230.24骨型碱性磷酸酶1.62310.5436.760.03KT/V0.76510.1251.031.03URR0.85620.2011.560.86

3 讨论

高通量血液透析器是根据透析膜的通透性大小即超滤系数来定义的，一般指超滤系数超过20 ml·h-1·mm Hg-1的滤器[5]。采用此种透析器进行的常规血液透析，依靠弥散及对流原理清除溶质，即为高通量血液透析。高通量血液透析器结构上有其独特之处，通常由DIAPES膜材料构成，这种膜由疏水性的聚醚砜(polyetheresulfone)基团及亲水性的聚二乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyorilidone，PVP)基团按一定比例组成，使膜在亲水性及疏水性上达到平衡，膜与血液之间相容性明显改善[6]。低通量血液透析通常使用超滤系数低于20 ml·h-1·mm Hg-1的透析器，主要依靠弥散原理清除溶质。本研究通过比较高通量血液透析和低通量血液透析，分析其在iPTH、钙磷代谢等方面的差异。

透析充分性指标(KT/V、URR)是由肌酐和尿毒氮指标来计算的。本研究结果显示，两组KT/V、URR无差异，表名透析充分性无差异，提示对于小分子物质的清除能力高通量血液透析和低通量血液透析无差异。

本研究结果显示，两组患者的血钙均在参考范围(2.14～2.40 mmol/L)，无差异。因为钙离子为小分子物质，钙离子可以自由通过透析膜，透析过程中血钙水平的变化主要与透析膜两侧钙离子浓度梯度有关，与透析膜的孔径大小无关。

本研究结果显示，两组血磷水平与透析时间存在交互作用，B组透析后第3、6、9、12个月的血磷水平高于A组，提示高通量血液透析对于磷的清除要优于低通量血液透析，在相同的透析时间、透析频率、膜面积以及相同的透析参数(血流量、透析液流量)情况下两组患者对于磷清除的差异主要来自来于透析膜的特性。为何会是这样的结果呢？磷在人体不同部位存在的形式不同，软组织中的磷主要以有机磷、磷脂和核酸的形式存在；骨组织中所含的磷主要以无机磷的形式存在，即与钙构成骨盐成分[6]；血清中既含有有机磷，又含有无机磷，两者的比例约为2∶1。通常所说的血磷主要是无机磷，在pH值为7.4的血浆中，无机磷以HPO42-∶H2PO4=4∶1的形式存在[7]；肌酐的相对分子质量为113.1，磷酸氢根的相对分子质量仅为96，所以磷的清除模型曾被认为是水溶性的小分子毒素；但是，由于磷的亲水性特点，磷表面被水分子覆盖，从而增加了有效分子量；磷分布在细胞内间隙，通过缓慢的细胞内外溶质转运，分布容积等同于总体重水；并且相对于尿素氮，磷并不能自由扩散通过细胞膜，血液循环中的磷也大约有5%以钠、钙及镁盐的组分存在[7]。所有这些因素表明，对于血磷的清除不同于尿素和其他一些小分子毒素，而更接近于那些中分子毒素，因此在使用同一种透析膜时磷通过透析膜的速度要小于肌酐、尿毒氮等小分子物质，而超滤系数高的透析器的膜孔径较大，因此对于分子量较大的磷的清除效果较好，这在透析器F6、F60的体外实验也得到了证实，两者对于尿素氮的清除率均为169 ml/min，而对磷的清除率却不同，分别为117 ml/min、154 ml/min[8]。高磷是导致SHPT的重要原因，本研究结果显示，血磷和iPTH呈负相关，血磷是iPTH的影响因素。因为血磷水平的升高既可以直接刺激甲状腺分泌甲状腺激素，也可以通过抑制25羟化酶，减少1，25羟维生素D3。

本研究结果显示，两组AKP水平无差异。AKP以肝脏为最多，其次为肾脏、骨骼、肠和胎盘等组织。这种酶能催化核酸分子脱掉5′磷酸基团，从而使DNA或RNA片段的5′-P末端转换成5′-OH末端。但其不是单一的酶，而是一组同工酶。目前已发现有AKP1、AKP2、AKP3、AKP4、AKP5与AKP6 6种同工酶，其中AKP1、AKP2、AKP6均来自肝脏，AKP3来自骨细胞[9]。血清中的AKP主要来自肝脏和骨骼，AKP水平的升高可能是由成骨细胞的活性增强引起，或是胆管系统的排泄障碍致血中的AKP水平升高，也可能是由肝脏损伤后肝细胞过度制造AKP引起[10]，因此血中的AKP水平反映的是骨的病变或肝脏胆管的病变，血中检测的AKP水平只是一个总水平。只有骨型碱性磷酸酶能真实地反映成骨细胞的活性，本研究发现，患者骨型碱性磷酸酶水平较高(16岁以上参考范围：≤100 U/L)，结合入选患者的iPTH水平推测存在高动力性骨病的患者比例较高，当然最准确的方法是通过骨活检病理证实。随着透析时间的推移和研究的进展，A组骨型碱性磷酸酶水平下降，而B组反而升高，因为高动力性骨病患者的成骨细胞水平增高通常也伴随着破骨细胞水平增高，因此，这也是导致高磷血症的重要原因。

本研究尚有一些不足之处：首先，由于样本量有限，本研究未对骨型碱性磷酸酶的不同水平做分层研究，因此对于低转运性骨病和混合型骨病患者高通量血液透析是否同样有效不能做出准确评价。其次，本研究对象主要是成年人，对于儿童或青少年没有涉及，因此研究结果有一定的局限性。另外，本研究时间为1年，时间延长对于研究结果是否有影响需要进一步考证。

综上所述，高通量血液透析较低通量血液透析能够更好地降低血磷水平、抑制骨型碱性磷酸酶水平，从而达到降低iPTH水平的作用。因此，高通量血液透析能够降低尿毒症合并SHPT患者的iPTH水平并改善其磷代谢紊乱。

[1]Schneider A,Drechs1er C,Krane V,et al.The effect of high-flux hemodialysis on hemoglobin concentrations in patients with CKD:results of the MINOXIS study[J].Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(1):52-59.

[2]Ok E,Asci G,Toz H,et al.Mortality and cardiovascular events in online haemodiafiltration(OL-HDF) compared with high-flux dialysis:results from the Turkish OL-HDF Study[J].Nephrol Dial Transplant,2013,28(1):192-202.

[3]Jiang GT,Xu R,Zuo L,et al.The meta analysis of influence of high flux hemodialysis on survival rate of maintenance hemodialysis patients[J].Chinese Journal of Blood Purification,2010,9(1):12-18.(in Chinese) 姜国涛,许戎,左力,等.高通量血液透析对维持性血液透析患者生存率影响的Meta分析[J].中国血液净化,2010,9(1):12-18.

[4]Gong DH,Ji DX,Chen HP,et al.Comparative study of renal osteodystrophy between high flux and low flux maintenance hemodialysis patients[J].J Nephrol Dialy Transplant,2001,10(4):317-321.(in Chinese) 龚德华,季大玺,陈惠萍,等.高通量维持性血液透析患者甲状旁腺素水平及骨代谢的变化[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(4):317-321.

[5]Gong DH,Ji DX.New ideas of the hemodialysis urea kinetic model and dialysis adequacy[J].J Nephrol Dialy Transplant,2001,10(3):278-282.(in Chinese) 龚德华,季大玺.对血液透析尿素动力学模型及透析充分性的一些新认识[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2001,10(3):278-282.

[6]Saito A.Definition of high-performance membranes-from the clinical point of view[J].Contrib Nephrol,2011,173:1-10.

[7]Liu JF,Ding F,Gu Y,et al.New progress in the study of high flux dialysis[J].Chinese Journal of Blood Purification,2014,13(4):317-320.(in Chinese) 刘骏峰,丁峰,顾勇,等.高通量透析研究新进展[J].中国血液净化,2014,13(4):317-320.

[8]Leto E,Bilal F,Osmic I.Efficiency of high-flow dialyzers in removal of beta-2-mcroglobulin[J].Med Arh,2001,55(4):225-226.

[9]Gerdemann A,Lemke HD,Nothdurft A,et al.Low-molecular but not high-molecular advanced glycation end products(AGEs) are removed by high-flux dialysis[J].Clin Nephrol,2000,54(4):276-283.

[10]Yamasaki H,Nagake Y,Akagi S,et al.Plasma adrenomedullin levels in patients on hemodialysis[J].Nephron,2001,89(1):20-25.

修回日期：2015-01-06)

(本文编辑：崔丽红)

High Flux Hemodialysis in Treatment of Patients With Uremia Associated With Secondary Hyperparathyroidism

CHENBin.

DepartmentofNephrology,NingboNo.7Hospital,Ningbo315200,China

Objective To investigate the clinical effect of high flux hemodialysis in the treatment of patients with uremia associated with secondary hyperparathyroidism(SHPT).Methods A total of 40 patients who were on dialysis in Ningbo No.7 Hospital from July 2012 to March,2013 and met inclusion and exclusion criteria were selected and randomly divided into group A(n=20) and group B(n=20).Group A was treated with high flux dialysis,and group B was treated with low flux dialysis.The blood calcium,blood phosphorus,intact parathyroid hormone(iPTH),alkline phosphatase(AKP),bone-type alkaline phosphatase,parameters for dialysis adequacy(KT/V,URR),and survival rate of the two groups were compared before dialysis,3 months,6 months,9 months and 12 months after dialysis.Correlation analysis and Logistic regression analysis were also performed.Results The dialysis time had interactive effect on blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase(P<0.05).The two groups showed significant differences in blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase(P<0.05).The two groups also showed significant differences in blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase 3 months,6 months,9 months and 12 months after dialysis(P<0.05).The blood phosphorus,iPTH and bone-type alkaline phosphatase at different time showed significant differences(P<0.05).The dialysis time had no interactive effect on KT/V and URR(P>0.05).The survival rate in group A and group B was 90.0%(18/20) and 75.0%(15/20),respectively,and the difference was not significant(χ2=0.69,P=0.41).Correlation analysis showed that blood calcium was positively correlated with iPTH(r=0.926,P=0.03),and blood phosphorus and bone-type alkaline phosphatase were both negatively correlated with iPTH(r=-1.802,-0.833,P<0.05).Logistic regression analysis showed that blood calcium,blood phosphorus and bone-type alkaline phosphatase were influencing factors for iPTH(P<0.05).Conclusion High flux hemodialysis can reduce iPTH level and improve metabolic disorders of calcium and phosphorus for patients with uremia associated with SHPT.

Uremia;Hyperparathyroidism,secondary;Dialysis;Alkaline phosphatase;Bone-type alkaline phosphatase

315200 浙江省宁波市第七医院肾内科

R 582.1

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.017

2014-05-11；