狼疮性肾炎的治疗

晁 杨，彭清莲，马 杰，邹洪斌

(吉林大学第二医院，长春130041)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种可累及全身多系统受损，产生多种自身抗体的自身免疫性疾病。肾脏受累是最常见和最严重的并发症之一，称为狼疮性肾炎(LN)。系统性红斑狼疮的发病率一般认为女性远高于男性［1］，肾脏受累为其首发表现，研究［2］显示，起病2年后，肾活检组织检查显示肾脏受累者达90%以上。另外该病的发生具有地域或种族特点，20%～45%的欧洲裔SLE患者进展为狼疮性肾炎［3-5］，而在非洲裔、亚裔、某些西班牙裔或混血种人，这个比例会上升至50%～70%，非欧洲裔的患者会更早进展为狼疮性肾炎［6-8］。因此狼疮性肾炎的及时诊断及治疗对提高SLE患者的生存率、改善SLE患者的预后具有非常重要的意义，现就狼疮性肾炎诊断及治疗进展作一介绍。

1 发病机制

狼疮性肾炎的病因及发病机制目前仍未完全明确，普遍认为狼疮性肾炎是免疫反应、遗传、感染、环境、性激素等综合因素和作用所导致，其中免疫因素起主要作用［9］。而越来越多的研究发现，B细胞亚群功能的改变及失衡与SLE的发病密切相关［10］。

2 药物治疗

主要依据病理类型选择治疗方案，治疗目的是缓解病情进展，这与长期肾脏存活率及预后关系密切。

2.1 环磷酰胺(CTX)美国NIH的长期随访(平均11年)显示，对严重弥漫增殖性狼疮性肾炎，CTX冲击治疗显著优于单独应用激素冲击治疗［11］。但有研究发现，大剂量环磷酰胺方案可引起严重感染、性腺抑制、骨髓抑制等不良反应。目前间断小剂量CTX冲击联合激素治疗为治疗狼疮性肾炎的一线方案。研究证实，该方案与大剂量环磷酰胺冲击治疗相比，不良反应明显减少，但疾病缓解及预后差异并不明显［12］。

2.2 吗替麦考酚酯(MMF)Contreras等［13］在狼疮性肾炎维持治疗中发现，CTX组病死率、复发率和药物不良反应最高，AZA、MMF组均不良反应较低，且组间比较，差异无统计学意义。可以认为，诱导治疗期选择MMF可减少诱导缓解失败，而且终末期肾病或死亡的风险也大大降低［14］。

2.3 他克莫司(FK506)有报道［15］显示，他克莫司联合激素能抑制弥漫增殖性狼疮性肾炎的病情活动，可更快缓解蛋白尿症状，复发率较低，目前未观察到严重不良反应，短期安全性较好。一项关于他克莫司和环磷酰胺治疗狼疮性肾炎的疗效Meta分析表明，在狼疮性肾炎诱导治疗期，他克莫司在完全缓解率、降低尿蛋白、升高血清白蛋白、降低自身抗体、降低狼疮活动指数(SLEDAI)均优于环磷酰胺［16］。

2.4 多靶点疗法 黎磊石等［17］在国际上首次提出，将具有不同免疫抑制效应的多种药物联合应用治疗狼疮性肾炎，其机理为针对不同组织损伤的多种免疫反应途径而应用不同免疫抑制剂进行治疗，即多靶点疗法。该疗法应用激素联合FK506及MMF，共治疗92名难治性狼疮性肾炎患者，1年半后完全缓解率达75%，研究证实多靶点疗法治疗Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎优于传统静脉环磷酰胺冲击疗法，且患者耐受性良好［18］。许圣淳等［19］对接受多靶点疗法诱导并维持治疗的40例Ⅳ+Ⅴ型狼疮性肾炎患者进行2年期随访，结果显示多靶点疗法可显著提高缓解率、安全性好。

2.5 来氟米特 一项国内多中心对照试验已经证实，来氟米特联合激素治疗Ⅳ型狼疮性肾炎有效［20］，且疗效与CTX相当，安全性良好［21］，但仍需大样本临床研究及长期随访以进一步证实其疗效及安全性。

2.6 环孢素A 一项多中心随机对照研究比较了环孢素和AZA在狼疮性肾炎维持治疗中的疗效和安全性。研究表明，AZA和环孢素联合激素在防治狼疮性肾炎复发方面疗效相同［22］。但因环孢素的肾毒性限制了其在临床上的应用。

2.7 生物制剂 一项回顾性研究分析了18例狼疮性肾炎患者接受利妥昔单抗的诱导治疗和MMF及糖皮质激素的维持治疗，其中14例患者获得完全缓解或部分缓解，研究显示，利妥昔单抗可显著改善蛋白尿、血清白蛋白，并可减少维持阶段激素的剂量［23］。但两项多中心的随机对照试验——EXPLORER和LUNAR试验，并未观察到利妥昔单抗对治疗SLE合并或不合并有肾损害的显著有效性［24-25］。因此利妥昔单抗用于狼疮性肾炎治疗，目前尚存争议［26］。生物制剂的出现，给狼疮性肾炎患者带来了新的希望，但其疗效和安全性尚需大样本临床研究证实。

2.8 中药治疗 1)雷公藤多苷:为中药免疫抑制剂，常用于原发性及继发性肾炎的治疗。一般认为雷公藤多苷可抑制T细胞增殖及多种细胞因子活性，有一定抗炎作用［27］。并且雷公藤多苷可抑制雌激素水平，有利于提高对狼疮性肾炎的疗效，减少疾病的复发［28］。有研究［29］表明，对应用CTX治疗无效的狼疮性肾炎患者，联合雷公藤多苷治疗后，3个月及6个月完全缓解率显著提高。2)白芍总苷:是具有抗炎、镇痛及双向免疫调节的中药提取多苷成分。一项回顾性研究表明，长期应用白芍总苷联合激素及CTX治疗，可减少激素及CTX用量，减少疾病复发，降低感染事件发生［30］。

3 狼疮性肾炎的非药物治疗

3.1 免疫吸附 是在血浆置换的基础上发展起来的一种血浆净化方法，能够高选择性的去除ds-DNA抗体、IgG、抗心磷脂抗体，从而起到免疫调节作用。姚国乾等［31］应用免疫吸附联合CTX静脉冲击治疗67例重症狼疮性肾炎患者，95.15%的患者达到完全缓解或部分缓解，并表明可显著减少药物的剂量及不良反应。但免疫吸附不能阻断自身免疫复合物形成，故不作为狼疮性肾炎一线治疗方法，需联合激素及免疫抑制剂等药物治疗。

3.2 干细胞移植 造血干细胞移植可用于治疗自身免疫性疾病，其主要机制为干细胞移植后免疫重建。造血干细胞移植治疗后，狼疮性肾炎患者病情明显缓解，肾功能改善，生活质量好于传统治疗［32］。造血干细胞移植为治疗狼疮性肾炎提供了新方法，但对其安全性和有效性尚不能进行准确的评价。

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