中西医联合治疗糖尿病肾病

卞丽丽，尚文斌，2*

(1.南京中医药大学第一临床医学院，南京210046;2.江苏省中医院 内分泌科，南京210046)

糖尿病肾病(DN)是引发终末期肾衰竭的主要原因之一，属中医消渴肾病范畴，该病病因复杂，发病隐匿，若不能及时有效的控制病情，会发展为终末期的肾衰竭，预后较差。本文归纳目前消渴肾病的中西医治疗进展，总结如下。

1 发病机制

中医认为，消渴肾病的病机可以概括为消渴日久，损伤散膏，散膏功能失调，邪毒(糖毒)内生，痰浊、湿热、瘀滞互结，损伤肾络，精微不固［1］。久病则血行瘀滞，瘀血既是消渴肾病的病理产物，又是其进一步发展的病因。现代医学认为，糖尿病肾病是继发于糖尿病的微血管病变，是典型的络脉病变，即肾络病变。肾脏穿刺技术发现糖尿病肾病的肾脏病理改变，如肾小球肥大、肾小球基底膜(GBM)增厚、Kimmel Sfiel-Wilson结节等，都可以用中医的“肾之血络瘀阻于内”来解释［2］。目前尽管大量基础和临床协作研究糖尿病肾病，但是该病的发生机制仍未阐明。对于糖尿病肾病的发病机制，现发现遗传因素、蛋白质非酶糖基化、氧化应激增强、蛋白激酶C(PKC)激活、血流动力学异常，促炎细胞因子、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和多种生长因子如转化生长因子β(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)等因素均与糖尿病肾病发病相关［3］。中医角度解释消渴肾病的病机与西医角度探讨的糖尿病肾病发病机制还是相通的。

2 中西医结合疗法

2.1 中西医并用强化血糖控制保护肾脏 对于消渴肾病的治疗，除了对中药有效成分的研究，治疗上当综合考虑患者整体病情，辨证论治。根据病位在肺、脾、肾，以肾为根本，标本兼顾，祛邪扶正，减轻糖毒。临床上有根据病情、证型选用相应方药。结合历代名老中医吕仁和、南征的经验，以脾肾为根本常选用黄芪、茯苓、太子参、山药、山茱萸、桑寄生、杜仲等健脾补肾;痰浊湿热可以加用藿香、佩兰、半夏、竹茹、砂仁、黄芩、黄连、黄柏等;阴虚可以加生地黄、麦冬、天花粉、葛根;血瘀可以加大黄、丹参、当归、益母草、虎杖、郁金等［4］。临床上无论根据药理学研究或者名老中医的用药经验，都证实有很多中药有降糖作用。如:牛蒡子、桑叶、葛根、知母、天花粉、夏枯草、黄连、生地黄、玄参、赤芍、紫草、地骨皮、大黄、威灵仙、防己、五加皮、虎杖、鬼箭羽、人参、黄芪、白术、麦门冬、石斛、玉竹、黄精、枸杞子、女贞子、玉米须、牡丹皮、泽泻、五味子、三七、何首乌、菟丝子等。在选择降糖作用中药时，要兼顾护肾，无肾毒性的药物为佳。

不论是1型糖尿病还是2型糖尿病，强化血糖控制均可减少早期糖尿病肾病的风险及进展。新兴治疗上提倡TZDs(噻唑烷二酮)/PPAR-γ激动剂，该类药物除了降血糖作用以外，PPAR-γ激动剂对于糖尿病还有一系列有益作用，包括改善血管内皮功能，减少促动脉粥样硬化炎症标志物和血管紧张素Ⅰ和Ⅱ，下调AT1mRNA和蛋白在血管平滑肌细胞，减少尿内皮素分泌的，减少脂质积聚以及其对肾小球系膜细胞相关的损伤，并抑制肾小球和肾小管细胞增殖［5］。

美国糖尿病协会2014年在糖尿病新药进展中提到非类固醇类抗炎药(NSAID)来降糖，可谓老药新用，100年前非类固醇类抗炎药(NSAID)已被证实能够降低血糖。对于NSAID的降糖机制，美国的Kim对于41例有胰岛素抵抗的非糖尿病患者用水杨酰水杨酸(salsalate)或者安慰剂治疗4周，Salsalate并不影响胰岛素抵抗程度，也不增加胰岛素分泌率，但显著降低了胰岛素清除率。糖尿病患者血糖高容易合并感染，针对糖尿病感染引起的血糖升高，可以考虑适当选用NSAID。

2.2 中西医并用控制血压改善微循环 在中医药方面，控制血压，可以选择活血化瘀，改善微循环的药物，保证小血管的通畅。微循环障碍实质上是中医血瘀理论一个重要的、具体的客观指标，血瘀证则是中医学对微循环障碍一类疾病的病理概括。中医认为血瘀证形成的基本病理过程有“瘀滞内结”“血液离经”“血液污秽”三个方面［6］。瘀是贯穿消渴肾病整个病程的一种病因、病理变化。可以选用改善微循环的中药，如丹参、鸡血藤、葛根、益母草、苏木、威灵仙、乳香、没药等。中药的降压机制多样，且能兼顾高血压的其他病理环节，具有改善微循环、保护血管内皮、调节血管活性物质、逆转血管重构及对肾素—血管紧张素系统的影响等作用［7］。结合中医理论及中药药理来认识微循环障碍，并在此基础上改善微循环，进一步改善微血管的血流速度及压力，为临床糖尿病肾病的治疗提供必要的理论依据。

美国糖尿病协会与高血压委员会第7次会议建议将糖尿病肾病患者血压控制在130/80 mmHg以下，对于老年病人可以相对放宽要求。JNC 8表明60岁以上的老年人血压控制在160/90 mmHg以下，60岁以下的人群目标值为140/90 mmHg。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻滞剂(ARB)控制血压的同时，能够降低蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展。新兴治疗方案中选用血管紧张素转换酶2的目的是ACE2在肾脏中的大量表达可以与传统的RAAS系统相抗衡。选择性的内皮素A受体拮抗剂能抑制肾脏血管收缩减轻糖尿病肾病早期的高灌注、高滤过，降低肾小球系膜基质积聚，降低肾小球内血管内皮生长因子(VEGF)、核因子 KB(NF-κB)、TGF-β的表达及巨噬细胞的浸润，从而减轻蛋白尿和延缓肾脏组织损伤［8］。血压控制的目的，主要是改善肾脏微循环血流动力学(肾小球超滤过或过度灌注，肾小球毛细血管压增高)，减轻蛋白尿。

糖尿病患者前列腺素E1合成减少，血栓素A2(TXA2)浓度升高，使肾内微循环障碍，肾小球滤过膜通透性增高，从而加重蛋白尿，加速糖尿病肾病的发展。肾小球滤过率下降速度与尿白蛋白排泄率密切相关，降低蛋白尿可延缓糖尿病肾病的进展，蛋白尿已经成为糖尿病肾病治疗的靶点［9］。前列地尔主要成分为前列腺素El，是人体内具有生理功能的活性物质，抑制血管平滑肌细胞游离钙离子及交感神经末梢释放去甲肾上腺素，抑制血小板聚集和血栓素(TXA2)生成，扩张血管，增加肾脏血流量，抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统活性，调节水钠平衡，利尿排钠，并通过降低出球小动脉阻力，减少肾小球内压，使糖尿病肾病时肾小球的高压、高灌注、高滤过状态得到改善，从而保护肾小球滤过膜的生理完整性，减少小分子蛋白的滤过，有效地降低蛋白尿，缓解糖尿病肾病并延缓其病情发展［10］。

2.3 中西医并用控制血脂 脂代谢紊乱是糖尿病肾病的危险因素，尤其是LP(α)，LDL-C，ox-LDL异常可能是其进展的独立危险因素。动脉粥样硬化是糖尿病患者透析死亡的主要原因，所以应尽早干预高脂血症，可以选用他汀类药物［11］。调脂治疗目标为:总胆固醇＜4.5 mmol/L，LDL ＜2.5 mmol/L，TG ＜1.5 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇＞1.1 mmol/L。但对于糖尿病肾病合并心血管等疾病的控制要求相对更加严格。中医学认为高脂血症属于“浊阻、痰湿、湿热”等范畴，辨证有虚有实，以虚证或本虚标实多见。本病主要与脾胃失调、肾气虚衰、肝气不疏、肺气不宣、痰浊湿阻、气滞血瘀等有关，治疗以健脾理湿为主要原则［12］。近年来临床上用于降血脂的单味中药有:泽泻、山楂、决明子、荷叶、何首乌、茵陈、虎杖、灵芝、大蒜、姜黄等。以姜黄为例［13］，姜黄能促进胆汁分泌，其提取物可明显降低实验性高血脂动物的血胆固醇含量。姜黄醇提取物、挥发油和姜黄素都有降低血胆固醇、三酰甘油和β脂蛋白的作用，以降三酰甘油最显著，并能使主动脉中的胆固醇、三酰甘油含量降低。中药骨碎补、何首乌、泽泻、决明子、山楂、灵芝、蒲黄、穿龙薯蓣、野蔷薇、大蒜精油等均有抗动脉粥样硬化的作用，糖尿病患者由于胰岛素相对或绝对不足而致糖、脂代谢紊乱，多伴有高脂血症，在治疗糖尿病同时可选用上述中草药或复方煎服对降低血脂，防止动脉粥样硬化具有一定作用，以延缓糖尿病肾病的进一步恶化。

2.4 中西医结合多因素干预 影响糖尿病肾病预后的因素主要包括糖尿病类型、蛋白尿程度、肾功能、高脂血症、高血压、动脉粥样硬化等病变的严重程度。蛋白尿既是糖尿病肾病肾脏病变的显著标志，也是加速肾脏病情进展的重要危险因素。降蛋白上西医选择ARB或ACEI类药物，中医方面可以选择雷公藤制剂，与糖皮质激素相比较，其在血糖控制方面存在明显优势;和环磷酰胺、他克莫司、环孢素等相比，不良反应相对较小，安全性高［14-15］。故在满足用药指征、排除禁忌症的前提下，雷公藤制剂是治疗蛋白尿的理想选择。糖尿病肾病通常预后不佳，目前对于糖尿病肾病的治疗，以血流动力学改变及炎症反应两大重要原因为基础，中医方面主要考虑从整体出发，辨证论治，研究［16］表明，百令胶囊具有补肺肾、益精气及止咳化痰，兼顾调理肺脾肾作用。现代研究表明百令胶囊具有抗炎作用，并可通过抑制炎症因子IL-2、IL-6、IL-10，增加sICAm-1表达，抑制淋巴细胞增殖，因此可以延缓糖尿病肾病的进展。很多中药有着广泛的作用，临床药理研究［17］认为，黄芪具有改善血糖、改善微循环、降低血黏度、增加肾血流量及降低尿蛋白等作用;金樱子可降低血糖，使尿蛋白排泄减少;当归、桃仁、水蛭等具有降低糖尿病肾病内皮损伤和改善肾血流量的作用。另外，生姜可以防止肾细胞变性和减少庆大霉素等药物对肾小管所造成的损害，减轻严重程度。

3 结论

消渴肾病以本虚为主，虚和瘀贯穿了消渴肾病的始终，瘀既是因又是果，是消渴肾病变生他病的重要因素。因此，治疗时不能仅依靠西医的强化治疗，避免增多低血糖的风险，对靶器官的损害很多是不可逆的，但也不能过于补虚。《本草纲目》曰:“黄芪气薄味厚，可升可降，阳中阴也，补虚逐五脏间恶血”，要适当选择对症的中药疗法。尿中蛋白是人之精微物质，大量蛋白从尿中排泄，正气日益耗损，脾肾更见虚亏，而浊毒、水湿内蕴，形成恶性循环。要根据糖尿病肾病的不同阶段辨证施治，补虚固摄，活血化瘀，化湿泄浊［18-19］。目前临床上常用的金水宝胶囊、甲花片、百令胶囊、黄芪注射液等对于糖尿病肾病蛋白尿的治疗均有明确的疗效。西医强化治疗的同时，时刻顾护正气，正气强才能固摄蛋白，行气化瘀。

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