载脂蛋白对无症状非糖尿病人群冠状动脉粥样硬化的预测价值

宋　翔，田树平，具海月，张　帆，李颖娜，吴　芳，杨　立

1中国人民解放军总医院放射科，北京 100853

2中国人民解放军海军总医院放射科，北京 100048



载脂蛋白对无症状非糖尿病人群冠状动脉粥样硬化的预测价值

宋翔1，田树平2，具海月1，张帆1，李颖娜1，吴芳1，杨立1

1中国人民解放军总医院放射科，北京 100853

2中国人民解放军海军总医院放射科，北京 100048

摘要：目的分析无症状非糖尿病人群载脂蛋白(Apo)水平及ApoB/ApoA1比值，研究其与冠状动脉粥样硬化发生的相关性及对冠状动脉病变的预测价值。方法回顾性分析2013年4月至2014年3月在中国人民解放军总医院行冠状动脉CT血管成像和血生化检查的无症状体检者401例，根据检查结果分为粥样硬化组(n=224)和对照组(n=177)，比较两组相关危险因素、脂质及Apo水平，找出预测冠状动脉粥样硬化的最佳血脂指标。结果粥样硬化组ApoB、ApoC2、ApoC3、ApoE水平及ApoB/ApoA1比值均显著高于对照组(P均<0.01)，ApoA1、ApoA2及脂蛋白a水平两组间差异无统计学意义(P均>0.05)。Logistic回归分析结果显示，年龄、男性、高血压病史、ApoC3(OR=1.572，95%CI 1.200～2.061)及ApoB/ApoA1(OR=1.767，95%CI 1.335～2.338)是本研究人群冠状动脉粥样硬化的独立危险因素(P均<0.01)。预测冠状动脉病变的受试者工作特征曲线分析结果显示，ApoB的曲线下面积最大，最佳截断点为1.005 g/L。结论ApoC3与亚临床期冠状动脉粥样硬化关系密切，这一时期ApoA1降低并不明显，ApoB较其他脂类指标对无症状非糖尿病人群冠状动脉病变有很强的预测价值。

关键词：动脉粥样硬化；无症状人群；非糖尿病；载脂蛋白

ActaAcadMedSin，2015,37(1)：55-60

临床工作中发现，许多心肌梗死及心源性猝死患者在发病前并无明显心绞痛等先兆症状[1]，但目前对冠状动脉心脏病的亚临床期诊断尚缺乏简单、有效的监测方案[2]。以往研究证实，冠状动脉心脏病是由致动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的脂蛋白微粒在血管壁下沉积及随后的炎症反应引起的[3]。作为脂蛋白重要组成成分的载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)在稳定其结构和调节脂质代谢上起基础作用，越来越多的证据表明，各种Apo的测定可以改善心血管疾病的风险预测[4]。对于我国无症状非糖尿病人群，哪种脂类指标可以更好地预测冠状动脉病变及其程度尚不明确。本研究采用无创冠状动脉CT血管成像(coronary computed tomography angiography，CCTA)，分析了无症状非糖尿病人群Apo水平及ApoB/ApoA1比值，研究了其与冠状动脉粥样硬化发生的相关性及对冠状动脉病变的预测价值。

对象和方法

对象2013年4月至2014年3月在中国人民解放军总医院健康体检中心行CCTA检查者415人，其中14人因图像质量不能满足诊断要求而被剔除，剩余401人，男288人，女113人，平均年龄(52.2±8.45)岁(29～83岁)；123人(30.7%)有吸烟史，174人(43.4%)有高血压病史。所选对象均为健康体检者，无胸闷、胸痛等心血管系统相关症状，并行血生化检查。将冠状动脉主支任一节段(包括右冠状动脉近、中、远段，左主干，前降支近、中、远段及回旋支近、远段)存在斑块的患者定义为粥样硬化组(n=224)，其余进入对照组(n=177)。排除标准：(1)糖尿病；(2)既往有冠心病或脑血管意外病史，患有可能导致血脂异常的各种慢性疾患；(3)1个月内使用过他汀类药物；(4)恶性肿瘤、瓣膜病、先天性心脏病及心肌病。

扫描方法采用256层Philips Brilliance iCT扫描机，患者在行CT检查前至少禁食4 h，心率大于65次/min的患者在检查前1 h口服美托洛尔，扫描前3 min常规给予0.5 mg硝酸甘油舌下含服，并对患者进行屏气训练。常规先行冠状动脉钙化积分(coronary artery calcium score，CACS)扫描，扫描范围自气管隆突下1 cm至心脏膈面。对于心率小于70次/min的患者采用前瞻性心电门控屏气技术扫描，心率大于70次/min的患者采用回顾性扫描(本研究患者所受的有效辐射剂量为3.1～11.8 mSv)。扫描参数：管电压120～140 kV，管电流800～1000 mAs，管球旋转时间0.27s/转，采用XCB滤过，矩阵512×512，探测器0.625 mm×128，螺距0.18，层厚0.9 mm，层间距0.45 mm。应用双筒高压注射器经肘前臂静脉注射对比剂(碘帕醇，370 mgI/ml)60～80 ml，注射速度4.0～5.0 ml/s，注药后以相同速率注入0.9%氯化钠溶液30～40 ml。扫描采用兴趣区密度阈值追踪激发方式，扫描时间8～10 s，前瞻性扫描重建时相为75%R-R间期，回顾性扫描选择40%、45%及75%R-R间期。

图像分析参考美国心脏学会冠脉15分段法，主要对3支主干的9个节段进行分析(包括右冠状动脉近、中、远段，左主干，前降支近、中、远段及回旋支近、远段)[5]。斑块的判断标准为大于1 mm2，能够2个以上层面识别，可与冠状动脉正常管壁、管腔和心包周围组织相区别的高密度或低密度组织[6]。钙化积分计算采用Agatston积分方法，由工作站CaScoring软件计算获得。管腔狭窄程度以病变前后正常管腔内径均值为参考，分为正常(0分)及轻度(<50%，1分)、中度(≥50%且<70%，2分)、重度(≥70%，3分)狭窄。节段累及评分(segment involvement score，SIS)根据斑块累及节段数目评为0至9分，节段狭窄评分(segment stenosis score，SSS)根据各节段管腔狭窄程度之和，评为0至27分[7]。上述图像由2名心血管影像专业医生独立分析并分别记录，取2名医生一致结果，出现不一致时交予上级医生共同讨论决定。

血脂测定入选患者均在CCTA检查前清晨空腹抽取肘静脉血4.0 ml，生化指标测定采用罗氏MODULAR P800自动生化分析仪及配套试剂盒，项目包括总胆固醇(total cholesterol，TC)，三酰甘油(triglyceride，TG)，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)，ApoA1、A2、B、C2、C3、E及脂蛋白a(lipoprotein a，Lpa)，并计算ApoB/ApoA1的比值。

统计学处理采用SPSS 19.0统计软件，正态分布计量资料以均数±标准差表示，非正态分布计量资料以中位数(四分位数间距)表示，组间比较采用t检验或非参数检验；计数资料以n(%)表示，采用χ2检验；相关性检验采用Spearman相关分析，Logistic回归分析确定冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC)分析计算脂类指标曲线下面积及最佳截断点；P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一般资料粥样硬化组的年龄、男性构成、体重指数(body mass index，BMI)、收缩压、吸烟及高血压病史比例均明显高于对照组(P均<0.05)(表1)。

两组受检者血脂指标水平比较粥样硬化组血浆TC、TG、LDL-C、ApoB、ApoC2、ApoC3、ApoE水平及ApoB/ApoA1比值均明显高于对照组(P均<0.01)，HDL-C水平明显低于对照组(P<0.05)，其余指标两组间差异无统计学意义(P均>0.05)(表2)。

无症状非糖尿病人群冠脉粥样硬化一般情况401名体检者中，有224人(55.9%)冠状动脉主支存在斑块，其中，23人(5.7%)存在管腔狭窄≥50%的节段。粥样硬化组平均CACS为(55.66±153.80)分，平均SIS为(2.54±1.72)分，平均SSS为(2.14±1.93)分。SIS与SSS存在显著正相关(r=0.925，P<0.001)。

预测冠状动脉粥样硬化的危险因素对脂类指标按相应四分位数划分为4个等级，经过年龄、性别、BMI、吸烟史、高血压病史、收缩压及有差异的生化指标等因素校正后，结果显示，年龄、男性、高血压病史、ApoC3及ApoB/ApoA1比值是本研究对象冠状动脉粥样硬化的独立危险因素(表3)。

血脂指标对冠状动脉粥样硬化的诊断价值对两组间差异有统计学意义的血脂指标进行ROC曲线分析的结果显示，曲线下面积最大的前2位分别为ApoB(AUC=0.661，95%CI0.594～0.728)和ApoB/ApoA1(AUC=0.648，95%CI0.580～0.716)，其对冠状动脉粥样硬化的最佳诊断截断点分别为1.005 g/L(灵敏度0.534，特异度0.701)和0.745(灵敏度0.602，特异度0.660)(图1)。

讨论

本研究结果显示，粥样硬化组TC、TG、LDL-C、ApoB、ApoC2、ApoC3、ApoE水平及ApoB/ApoA1比值均明显高于对照组，而HDL-C水平明显低于对照组。在对冠状动脉心脏病多项相关风险因素校正后，年龄、男性、高血压病史、ApoC3及ApoB/ApoA1比值是本组人群冠状动脉粥样硬化的独立危险因素。考虑到两组间ApoA1水平差异无统计学意义，笔者推测ApoB与早期冠状动脉病变关系更为密切，故此时ApoA1降低并不明显。较其他脂类指标，ApoB是亚临床期冠状动脉粥样硬化的最佳预测因子，这也得到国外多项研究的证实[8- 10]。

表 1　两组受检者一般资料

BMI：体重指数；SBP：收缩压；1 mmHg=0.133 kPa

BMI：body mass index；SBP：systolic blood pressure；1 mmHg=0.133 kPa

表 2　两组受检者血脂指标比较

TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Apo：载脂蛋白；Lpa：脂蛋白a；a：表示数据经对数转换后服从正态分布

TC：total cholesterol；TG：triglyceride；HDL-C：high-density lipoprotein cholesterol；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；Apo：apolipoprotein；Lpa：lipoprotein a；a：indicates that the data were logarithemically transformed to obey normal distribution

表 3　冠状动脉粥样硬化的Logistic回归分析结果

ROC：受试者工作特征曲线；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；Apo：载脂蛋白

ROC：receiver operator characteristic curve；TC：total cholesterol；TG：triglyceride；LDL-C：low-density lipoprotein cholesterol；Apo：apolipoprotein

图 1血脂指标ROC曲线分析

Fig 1ROC curve analysis of blood lipid profiles

目前国内外相关研究多采用美国心脏协会和国家胆固醇教育计划成人治疗专家组Ⅲ所推荐的颈动脉内中膜厚度和CACS作为评估无症状人群心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)风险的方式[11]。Panayiotou等[12]对767例40岁以上志愿者行高分辨率超声和血生化检查，结果证实ApoB/ApoA1与早期AS有关。Carnevale等[13]亦发现，在评估无症状正常糖耐量人群的CVD风险时，ApoB/ApoA1优于LDL-C。本研究ROC曲线分析也显示，ApoB和ApoB/ApoA1对粥样硬化的诊断价值较其他血脂指标高，最佳截断点分别为1.005 g/L和0.745，提示对于我国无症状非糖尿病人群，当ApoB含量超过1.005 g/L时，其冠状动脉发生粥样硬化的风险显著增加，需要重视冠状动脉心脏病的早期预防和干预。

以往LDL-C被认为是致AS主要脂蛋白并且作为高脂血症风险评估的关键因素和降脂治疗的目标，但却忽视了其余致AS脂蛋白(极低密度脂蛋白、中密度脂蛋白及LDL)的作用。它们均含有分子ApoB，因此ApoB可以反映血浆中致AS脂蛋白总的微粒数[14]。而ApoA1是HDL中最丰富的载脂蛋白，在胆固醇从组织到肝脏的逆向转运中发挥重要作用。ApoB/ApoA1比值在一定程度上可以反映体内致AS和抗AS的平衡关系，这解释了为什么它较其他单一脂类指标可以更好地评估冠状动脉心脏病的风险。而且ApoA1和ApoB容易通过国际公认的标准化技术直接测得，不要求空腹[15]。相反，利用Friedewald公式计算的LDL-C需要空腹，且患者TG过高时测量准确性会下降[16]。

本研究还发现，ApoC3是本组人群冠状动脉病变的独立危险因素，与国外多项临床试验所证实的ApoC3是冠状动脉粥样硬化进展重要标记物的结果相一致[17- 18]。ApoC3主要分布于富TG脂蛋白和高密度脂蛋白中，在两者中快速交换和平衡[19]。其致AS的可能机制是诱导内皮功能失调和脂质代谢紊乱，促进粥样硬化相关的炎症反应，拮抗HDL对冠状动脉的保护作用，从而增加发生冠状动脉心脏病的风险[20]。

尽管血浆Lpa水平增高能通过多种机制干扰脂质代谢与纤溶系统，在AS的发生发展中起重要作用[21]，但其与亚临床粥样硬化的相关性尚存在争议。一项利用传统流行病学和孟德尔随机化分析的研究表明，Lpa与早期AS之间无相关性[22]。而Sharma等[23]则发现，Lpa可作为东南亚人群冠状动脉钙化程度的预测因子，却不适用于白种人。本研究粥样硬化组与对照组Lpa差异无统计学意义，其水平与冠状动脉病变评价指标间亦无相关性，表明Lpa对于我国非糖尿病人群亚临床期冠状动脉粥样硬化的预测价值欠缺。

CCTA检查在发现斑块、评价管腔狭窄方面具有较高准确性，随着高端CT的应用，放射剂量大幅减小，其正逐步应用于无症状人群横断面研究[24- 25]。本研究发现，无症状非糖尿病人群粥样硬化患者并不在少数，发病率达到50%以上，且5.7%的患者冠状动脉主支存在管腔狭窄≥50%的节段，提示应加强我国中、低风险人群冠状动脉心脏病的早期预防。考虑到粥样硬化组平均SIS及SSS并不高，一部分受检者接受了不必要的射线辐射，在早期如何有效筛查冠状动脉粥样硬化患者和规范CCTA检查适应证方面，Apo或许可以发挥积极作用。

综上，本研究结果显示，对于我国无症状健康体检人群，Apo的检测至关重要。ApoC3和ApoB/ApoA1比值作为非糖尿病人群亚临床期冠状动脉粥样硬化的独立危险因素，结合传统风险如高血压等，可以更有效和准确地评估冠状动脉心脏病相关风险。ApoB较其他脂类指标对冠状动脉病变有很强的预测价值，有望成为指南关于血脂异常诊断和调脂治疗新的目标，对CVD的早期干预起到积极作用。

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·论著·

Predictive Value of Apolipoprotein for Coronary Atherosclerosis in Asymptomatic Non-diabetic Population

SONG Xiang1，TIAN Shu-ping2，JU Hai-yue1，ZHANG Fan1，LI Ying-na1，WU Fang1，YANG Li1

1Department of Radiology，Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

2Department of Radiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China

Corresponding author：YANG LiTel：010- 66939564，E-mail：yangli301@yahoo.com

ABSTRACT：ObjectiveTo explore the potential correlation between apolipoprotein(Apo) levels and coronary atherosclerosis and investigate its predictive value for coronary artery lesions in asymptomatic population without diabetes. MethodsWe performed a retrospective analysis of data collected from 401 asymptomatic patients who took health check-ups. They were divided into atherosclerosis group(n=224)and control group(n=177)based on the outcome of CT angiography and blood biochemical findings. The risk factors，lipid profiles，and Apo levels were compared between these two groups. The best biochemical indicators for predicting the coronary atherosclerosis were explored. ResultsThe levels of ApoB，ApoC2，ApoC3，and ApoE and ApoB/ApoA1 ratio were significantly higher in the atherosclerosis group than in the control group(all P<0.01)，whereas the ApoA1，ApoA2，and lipoprotein a levels showed no such significant difference(all P>0.05). Logistic regression analysis revealed that age，male，hypertension，ApoC3(OR=1.572，95%CI 1.200- 2.061)and ApoB/ApoA1 ratio(OR=1.767，95%CI 1.335- 2.338)were independently correlated with coronary atherosclerosis(all P<0.01). In the prediction of the presence of plaque，ApoB had the largest area under curves，and the optimal cutoff point was 1.005 g/L. ConclusionsApoC3 is closely associated with subclinical coronary atherosclerosis，while the decrease of ApoA1 level is not obvious during this period. Compared with other lipid indicators，ApoB is the strongest predictor for coronary atherosclerosis in asymptomatic non-diabetic population.

Key words：atherosclerosis；asymptomatic population；non-diabetic；apolipoprotein

收稿日期：(2014- 08- 28)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2015.01.010

中图分类号:R541.4；R446.11+；[R445.3]

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2015)01- 0055- 06

通信作者：杨立电话：010- 66939564，电子邮件：yangli301@yahoo.com

基金项目：国家自然科学基金(81371547)Supported by the National Natural Sciences Foundation of China(81371547)