不伴卵巢畸胎瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例报告并文献复习

王乾，苏立凯，王德超，张平，刘海燕，王惠凌（. 河北大学，河北 保定 07000；. 河北大学附属医院神经内科，河北 保定 07000）

不伴卵巢畸胎瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例报告并文献复习

王乾1，苏立凯2，王德超2，张平2，刘海燕2，王惠凌2
（1. 河北大学，河北 保定 071000；2. 河北大学附属医院神经内科，河北 保定 071000）

脑炎；受体；N-甲基-D-天冬氨酸

本文引用：王乾, 苏立凯, 王德超, 等. 不伴卵巢畸胎瘤的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎1例报告并文献复习[J].医学研究与教育, 2015, 32(1): 110-112.

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎（简称抗NMDA受体脑炎）是一种由自身免疫系统介导的脑炎，是近年发现的一种特殊类型的脑炎，在中国2010年才有首例报道[1]。因其病因、发病原理、临床表现、治疗均不同于其他类型脑炎，且其临床表现复杂多样，故容易出现漏诊或误诊。因此，报道此临床病例并进行相关文献复习，以提高对抗NMDA受体脑炎的认识。

1　临床资料

患者女性，36岁，主因头痛25 d，发热伴谵语12 d，意识障碍4 d，于2013-12-07入河北大学附属医院神经内科重症监护室。患者于入院前25 d无明显诱因出现头痛，头痛性质不详，当时无发热，无恶心、呕吐，于当地县医院查头颅核磁未见异常，约12 d前，自诉头晕、头痛，头疼呈持续性，出现间断谵语，答非所问，烦躁，发热，体温39.5 ℃，并伴恶心、呕吐，曾行腰椎穿刺术检查，脑脊液压力不详，脑脊液常规：外观无色透明，潘氏试验阴性，白细胞计数8×106/L，红细胞计数750×106/L。脑脊液生化：基本正常。头颅MRI、MRA及MRV扫描均未见异常。入院前4 d出现意识不清，呼之不应，小便失禁，无抽搐发作。患者既往体健，曾行“剖宫产术”2次，分别产下1男1女，入院前15 d发现怀孕，自服流产药物。入院体检：体温38.3 ℃，脉搏106次/分，呼吸20次/分，血压137/71 mmHg，意识恍惚，刺激可睁眼，问话不答，偶有谵语，四肢均可活动，肌力检查不合作，肌张力正常。双侧腱反射对称性减弱。双侧巴氏征阴性、双划征阳性。脑膜刺激征阴性。入院查头颅及胸部CT无异常。脑脊液检查（2013-12-08）：压力约300 mmH2O，细胞总数21 760×106/L，红细胞数21 640×106/L，白细胞数120×106/L，单核细胞2%，大淋巴细胞67%，嗜中性粒细胞31%，脑脊液蛋白0.72 g/L，糖及氯化物正常。脑电图提示弥漫性慢波活动，左右有时不对称，调节、调幅差。入院诊断：病毒性脑炎，予以抗病毒及其他对症支持治疗。患者出现痰多、流涎（每日约500～1 000 mL），大汗。呼吸急促费力，经反复吸痰，呼吸急促症状无缓解，指脉氧下降，给予经口气管插管，呼吸机辅助呼吸，指脉氧可维持在正常水平。患者间断抽搐发作，表现为：有时四肢强直，双眼上吊；有时四肢屈曲，肌张力高；有时口角抖动，四肢屈曲，双眼快速眨眼；以上情况发作均伴有心率增快，头颅CT及核磁检查未见异常。盆腔超声、CT提示盆腔积液，未发现卵巢畸胎瘤。送检北京协和医院血清抗NMDA受体抗体阳性，脑脊液抗NMDA受体抗体阳性。诊断抗NMDA受体脑炎，给予大剂量甲泼尼龙冲击、呼吸支持、康复护理等治疗，共住院34 d，病情逐渐好转，意识清楚，好转出院。

2　讨论

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体脑炎是一种与抗NMDA受体抗体有关的边缘性脑炎。NMDA受体是由NR1、NR2及NR3三种亚基构成的异四聚体结构，是一种配体、电压双重门控通道，也是一种非选择性的阳离子通道，对Ca2+、Na+、K+均有通透性。在哺乳动物的神经组织中的功能性NMDA受体至少含有1个NR1和1个 NR2亚基[2]。NMDA受体主要表达于人体大脑前部及边缘系统，如额叶皮层前部、海马、杏仁体及下丘脑等部位[3]。其作用包括调节突触传递、触发突触重塑以及参与学习记忆等。多种诱因可诱导机体产生抗NMDA受体抗体，如肿瘤、感染、硬脑膜损伤及遗传因素等[4]。在抗NMDA受体抗体脑炎患者脑脊液中发现大量IgG，广泛沉积在海马、前脑基底部、基底节、小脑和脊髓等部位[5]，抗NMDA受体抗体能够选择性、可逆性地减少突触后膜上的NMDA受体密度，但不影响其他受体的密度（如AMPA、GABA等）；还能够选择性地降低NMDA受体的突触电流，在补体不参与的情况下与NMDA受体耦联且导致NMDA受体的封闭及内化[6]，从而导致NMDA受体受损。

但与该病有关的详尽的病理生理过程还不甚明确。抗NMDA受体抗体脑炎可发生于各个年龄段，但以年轻女性多见，大部分患者伴有肿瘤，多为卵巢成熟型畸胎瘤[7]。临床表现可分为5期，各期之间无明显的时间分界。（1）前驱期：症状不典型，早期多表现为类似感冒或病毒感染的头痛、发热、恶心、呕吐等症状[3]，上述症状出现后约5 d左右出现精神症状[8]，如失眠、淡漠、情绪障碍、焦虑、抑郁以及刻板行为等。（2）精神症状期：表现为错觉、幻觉、偏执、躁狂等，易被误诊为精神分裂症收入精神科。（3）无反应期：常表现为对疼痛刺激无反应、口头语言减少和模仿语言，脑干反射正常，但有视觉威胁时患者的眼睛不会自然躲避。此期还可出现中枢性通气不足、运动障碍以及自主神经功能紊乱（高热、大汗、心率快、唾液分泌增多、蟹样泡沫、血压紊乱等）。（4）运动过多期：表现为口-舌-面不自主运动增多，口唇抖动，作怪脸，还可出现四肢及手足抖动，肌颤等。（5）恢复期：经过上述几期过程之后，大多数病人能够恢复[9]，但其恢复顺序与症状的发生顺序正好相反，患者逐渐清醒，呼吸情况改善，最后是社会行为的恢复。本例为36岁女性，早期表现为头疼，精神行为异常，逐渐出现意识不清，入院后出现痰多、流涎、大汗，呼吸费力，指脉氧下降，心率快，口唇抖动及抽搐发作，腹盆腔CT及超声检查未发现肿瘤。初期按照脑脊液化验及脑电图结果给予抗病毒治疗效果不佳，后期结合脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，加用甲泼尼龙，呼吸机辅助通气等治疗后，病情逐渐好转。该病早期不易与病毒性脑炎相鉴别，容易误诊。

在一项对100例抗NMDA受体脑炎患者的研究中[10]，MRI异常率约为55%，异常改变包括大脑皮层、脑膜、基底节及海马等部位T2与FLAIR像高信号及对比增强，当病情好转后，MRI改变也逐渐恢复。PET-CT可以发现异常代谢增强区域，其位置与MRI异常信号区域相一致[11]。抗NMDA受体脑炎患者的脑电图通常表现为非特异性慢波，有时伴有紊乱的脑电活动，也可完全正常。最近有文献报道，“δ刷（delta brush）”为抗 NMDAR 脑炎的特征性表现[12]，主要见于病程较长且病情严重者，此类活动异常的“δ刷”与早产儿脑电图波形相似，但其出现的原因尚不清楚。本例患者多次行头颅CT及MRI检查，未见明显异常改变。但遗憾的是，由于患者家庭经济原因未行头颅核磁FLAIR像扫描及PET-CT检查。脑电图检查提示弥散性慢波活动。

对抗NMDA受体脑炎患者的血清学检查一般无特异性发现，肿瘤标记物也仅在极少数同时伴有肿瘤的患者中出现升高。脑脊液常规生化检查提示非特异性炎症反应，淋巴细胞增多，蛋白含量增高，糖及氯化物含量正常。血清和脑脊液均可检测到抗NMDA受体抗体[13]为其特异性结果。本例患者血清学检查无特异性，肿瘤标记物无异常发现，脑脊液常规生化检查淋巴细胞增多，蛋白含量增高，糖及氯化物基本正常，脑脊液抗NMDA受体抗体阳性，血清抗NMDA受体抗体弱阳性。

目前抗NMDA受体抗体脑炎作为一种新发现的自身免疫性脑炎，其详尽的发病机制及病理生理过程还未完全阐明，由于其临床表现及辅助检查缺少特异性，容易误诊漏诊。对于临床表现为精神症状、癫痫发作、自主神经系统功能紊乱及中枢性通气功能障碍的年轻女性患者，要警惕抗NMDA受体抗体脑炎，并进行肿瘤标记物及抗NMDA受体抗体检测，对于发现肿瘤者应尽早切除，无肿瘤者可通过免疫治疗、生命征支持、康复治疗和物理治疗等方法治疗。虽然抗NMDA受体脑炎的临床症状较为严重，但预后一般较好[2,10]，大部分患者可完全康复或仅遗留轻微残障，少数可出现严重残障，甚至死亡，伴有肿瘤并且在神经疾病出现的最初4个月内切除肿瘤者预后较好。早期诊断及治疗对本病预后十分重要，抗NMDA受体抗体的检测对诊断极为重要，另外由于其与病毒性脑炎的相似性，在考虑病毒性脑炎的患者也应检测抗NMDA受体抗体。

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（责任编辑：高艳华）

10.3969/j.issn.1674-490X.2015.01.026

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1674-490X(2015)01-0110-03

2014-10-30

王乾（1989—），男，河北保定人，在读硕士，主要从事神经内科研究。

苏立凯（1962—），男，河北顺平人，教授，硕士，硕士生导师，主要从事脑血管病的基础研究与内科治疗。E-mail: sulikai2008@163.com