1例多索茶碱联合沙丁胺醇致不良反应患者的药学监护

2015-02-11陈集志吴军徐兰张增珠

医药导报 2015年9期

关键词：多索沙丁胺醇茶碱

陈集志，吴军，徐兰，张增珠

(解放军第94医院1.药学科；2.老年科，南昌 330002)

1例多索茶碱联合沙丁胺醇致不良反应患者的药学监护

陈集志1，吴军2，徐兰1，张增珠1

(解放军第94医院1.药学科；2.老年科，南昌 330002)

目的探讨对支气管舒张药引起不良反应的患者开展药学监护的方法。方法临床药师通过参与1例高龄慢性阻塞性肺疾病患者应用多索茶碱联合沙丁胺醇出现的不良反应的处理，并进行干预与药学监护。结果通过接受临床药师的用药建议后，在确保疗效的同时增加了用药的安全性。结论临床药师可以为合理用药提供指导，协助医生优化治疗方案，有效促进临床合理用药。

多索茶碱；沙丁胺醇；不良反应；临床药师；药学监护

慢性阻塞性肺疾病急性加重期药物治疗一般多采用支气管舒张药、糖皮质激素、祛痰药和抗菌药物。多索茶碱、沙丁胺醇等支气管舒张药能快速缓解患者的临床症状，其引起的不良反应较常见。因此，临床药师应重点关注用药的安全性及有效性[1]，尤其是对于多索茶碱等个体差异大的药物。笔者通过对1例多索茶碱联合沙丁胺醇致不良反应患者的药学监护进行分析，旨在提高患者的治疗效果和用药依从性，减少不良反应发生，为临床更好地进行药学服务提供参考。

1 病例概况

患者，男，81岁，身高173 cm，体质量60 kg。因反复咳嗽、咯痰15年余，活动后心悸、气促6年，再发加重3 d，于2014年2月12日以“肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性期”收入我院老年科。既往有慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、原发性高血压及前列腺增生症。吸烟史48余年，每天约20支，已戒10年。无饮酒史、否认有药物和食物过敏史。入院体检：体温 38.2 ℃，脉搏 88次·min-1，呼吸率 22次·min-1，血压 140/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，桶状胸，双肺语颤减弱，左下肺可闻及少许湿性啰音，两肺可闻及明显的哮鸣音，心率88次·min-1，心律绝对不齐，第一心音强弱不等，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双下肢轻度水肿，其余未见明显异常。肺部CT提示：①肺部感染；②慢性支气管炎、肺气肿。血常规示：白细胞计数13.2×109·L-1，中性粒细胞0.758，血红蛋白118.0 g·L-1，血小板计数195×109·L-1。超敏C反应蛋白10.8 mg·L-1。不吸氧情况下血气分析提示，pH 7.51，氧分压8.26 kPa，二氧化碳分压3.75 kPa，碳酸氢根浓度 22.5 mmol·L-1，二氧化碳浓度20.8 mmol·L-1，氧饱和度98%。肝功能、心肌酶谱、电解质均正常。心电图提示：①窦性心动过速；②ST段轻度改变。入院诊断：①肺部感染；②慢性阻塞性肺疾病(急性期)；③慢性肺源性心脏病，心功能2级；④高血压3级；⑤前列腺增生。入院后给予头孢曲松2 g加0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，qd；盐酸左氧氟沙星注射液0.4 g加0.9%氯化钠注射液250 mL，静脉滴注，qd；盐酸氨溴索注射液30 mg加0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，bid；硫酸沙丁胺醇注射液0.4 mg加5%葡萄糖注射液100 mL，静脉滴注，qd；布地奈德混悬液1 mg、吸入用异丙托溴铵溶液2 mL加入0.9%氯化钠注射液5 mL，雾化吸入，bid；硝苯地平控释片30 mg，po，qd；非那雄胺片5 mg，po，qn。入院第4天下午因患者气喘加重，给予多索茶碱0.3 g，患者未诉任何不适。入院第5天气喘明显改善，将多索茶碱改为0.2 g加0.9%氯化钠注射液100 mL，静脉滴注，bid。患者从8：30开始先后输注头孢曲松、多索茶碱、硫酸沙丁胺醇注射液、盐酸氨溴索注射液、左氧氟沙星注射液未出现任何不适，15：40再次输注多索茶碱，静脉滴注28 min后患者出现四肢震颤、呼吸困难。立即停用多索茶碱，心电监护。体检：体温 36.9 ℃，脉搏 130次·min-1，呼吸率28次·min-1，血压148/68 mmHg。意识清楚，坐位，口唇发绀，呼吸困难，四肢震颤，两肺可闻及散在哮鸣音，心率130次·min-1，心音强弱快慢不一，双下肢轻度水肿。给予5 mL·min-1吸氧，静脉滴注甲泼尼龙40 mg。16：15患者呼吸困难明显缓解，16：35后患者未出现四肢震颤。心电监护提示心房颤动，心率波动于110～132次·min-1。急查血气分析与入院前比较均无明显异常变化，血常规示：白细胞10.2×109·L-1，中性粒细胞0.718。钾4.30 mmol·L-1，钠138.8 mmol·L-1，氯103.8 mmol·L-1，钙1.99 mmol·L-1。考虑可能有心力衰竭，建议停用盐酸氨溴索注射液，改为口服盐酸氨溴索片，停用硫酸沙丁胺醇注射液，加强雾化和营养支持治疗。入院第6天多索茶碱血清药物浓度19.52 μg·mL-1，提示该患者使用剂量偏大，后未继续使用茶碱类制剂，也未出现上述症状，经积极对症治疗后，症状缓解，于2014年2月27日出院。

2 药学监护

2.1 判断药物不良反应的相关性临床药师针对医师的提问，结合患者目前的情况、临床治疗及相关检查后考虑药物引起不良反应的可能性大。出现四肢震颤和呼吸困难等症状时急查心电图与入院前相比变化不明显，急查心肌酶谱、骨形态发生蛋白、电解质、血气分析与入院相比变化也不明显，未给予强化利尿、强心及血管扩张药等治疗，仅使用糖皮质激素及中流量吸氧治疗后好转，故可排除急性心功能不全引起。入院后患者一直使用头孢曲松、盐酸左氧氟沙星注射液、盐酸氨溴索注射液、布地奈德混悬液、吸入用异丙托溴铵溶液、硝苯地平控释片和非那雄胺片，未出现不良反应，故上述药品可排除。本例患者输注多索茶碱约28 min后出现呼吸困难、四肢震颤症状，同时联合使用沙丁胺醇注射液，故上述两药与不良反应的发生有明确的时间关联性。通过查阅患者既往病史和患者自述可知，多索茶碱为首次使用，停用该药后，给予糖皮质激素等对症治疗约50 min后患者症状缓解。且后未再次使用多索茶碱，也未联合使用沙丁胺醇与茶碱类药物，未出现上述不良反应。故临床药师认为本例患者出现呼吸困难、四肢震颤很可能是由多索茶碱和硫酸沙丁胺醇所致。

2.2 不良反应发生的机制分析多索茶碱与氨茶碱的结构一样，是在氨茶碱的分子结构的N-7位增加了3-二氧戊环结构，都属于甲基黄嘌呤衍生物[1]。其对呼吸道疾病有良好疗效，但对肺外其他系统如心血管系统、中枢神经系统、消化系统等的腺苷受体亲和力仅是茶碱的1/10，因而对这些系统作用轻微，临床应用不良反应少。多索茶碱常见的不良反应为恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛、失眠、易怒、心动过速、期外收缩、呼吸急促、高血糖、蛋白尿等，如过量使用还会出现严重心律不齐、阵发性痉挛等。文献资料有3例关于多索茶碱不良反应报道[2-4]，但笔者尚未见多索茶碱引起呼吸困难、四肢震颤报道。多索茶碱不良反应发生可能与其血药浓度密切相关。本例高龄患者使用多索茶碱日剂量0.4 g，且两次输注多索茶碱间隔时间仅为5.0 h，会导致在体内蓄积引起中毒。同时，并发肺部感染高龄患者使用多索茶碱时其半衰期会延长，其作用可蓄积，按成人常用量给药可能会导致中毒，且多索茶碱说明书提示老年患者应慎用。左氧氟沙星也会使多索茶碱血清药物浓度升高，且入院第6天监测该患者多索茶碱血清药物浓度19.52 μg·mL-1，超过有效治疗药物浓度(2～10 μg·mL-1)。沙丁胺醇注射液为β2肾上腺素受体激动药，偶可引起肌肉震颤，与茶碱类药物联用，可增加松弛支气管平滑肌的作用，对茶碱类药物血药浓度与药动学影响不大，但会增加不良反应发生率。故此例不良反应发生的机制可能与联合用药有关；也可能与多索茶碱对腺苷拮抗、磷酸二酯酶抑制以及β2肾上腺素受体激动药沙丁胺醇有关。

2.3 使用多索茶碱及联合用药的建议使用多索茶碱时，临床必须根据患者的年龄，正确掌握药物的使用剂量、滴注速度、给药间隔时间，严格按说明书用药。由于茶碱类药物的生物利用度和体内消除速率个体差异较大，多种因素均可以影响茶碱在体内的代谢和血清药物浓度，如吸烟、饮酒、服用抗惊厥药、利福平等均可引起肝药酶受损并缩短茶碱类药物的半衰期。老年患者、持续发热、心力衰竭和肝功能明显障碍者，同时服用大环内酯类药物(如红霉素等) 和氟喹诺酮类药物(如左氧氟沙星等)等都可使茶碱类药物血清药物浓度升高。因此，临床在使用茶碱类药物时，应考虑患者的年龄、基础疾病、联合用药情况，尽量实现用药个体化，密切监测多索茶碱血清药物浓度，防止多索茶碱过量导致不良反应的发生。因此，专科临床药师提醒医师，心脏病、高血压患者、老年人及严重血氧供应不足、甲状腺功能亢进、慢性肺源性心脏病、心脏供血不足、心律失常、肝病、消化道溃疡、肾功能不全或并发感染的患者须慎用多索茶碱，必须使用应酌情减少用药剂量或延长用药间隔时间，尽量避免多索茶碱与氟喹诺酮类药联用，应对多索茶碱进行血药浓度监测，一旦出现神经系统症状立即给予对症治疗，及时停药，防止不良反应进一步发展[5]。同时临床还应关注与硫酸沙丁胺醇联用时监测指标，避免不良反应的叠加效应；应提醒护士多索茶碱应缓慢滴注，避免与左氧氟沙星及硫酸沙丁胺醇同时静脉滴注；对患者进行必要的用药指导，告知患者和家属使用药物可能发生的不良反应，使用多索茶碱时不要同时饮用含咖啡因的饮料及同食含咖啡因的食品。

3 讨论

针对该病例，临床药师通过认真阅读药品说明书，运用不良反应相关性评价知识，了解患者情况及实验室检查，排除其他影响因素，归纳整理并找出依据，为医生提出药学建议，及时找出可能引起该不良反应的药物并停用，避免更严重不良反应的发生。在本次治疗过程中临床药师明确了多索茶碱联合沙丁胺醇引起呼吸困难、四肢震颤等不良反应。提示临床药师下一步应加强对多索茶碱联合沙丁胺醇患者进行监测，为临床合理用药提供指导，协助医生优化治疗方案，避免延误病情、加重经济负担等不良后果。不仅为自己积累了临床经验，也和医师、护士共同分享了临床合理用药经验教训，真正做到有效地促进临床合理用药[6-9]，为临床药师如何参与临床提供了新的模式。

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